度伐利尤单抗巩固治疗在ADRIATIC研究中再创佳绩，也必将改变临床诊疗实践！

小细胞肺癌（SCLC）约占全部肺癌的15%，恶性程度较高、患者预后较差。其中，SCLC又可根据病变范围分为局限期（LS-SCLC）和广泛期（ES-SCLC），近1/3的SCLC患者在LS-SCLC阶段确诊，接受以放化疗为主的综合治疗后，5年生存率相比ES-SCLC患者更高（20-35% vs 3-6%）[1]，但临床仍亟需更有效的治疗手段，以进一步改善患者预后。

而在不久前召开的2024年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会全体大会上，评估度伐利尤单抗作为LS-SCLC患者同步放化疗（cCRT）后巩固治疗的临床III期注册研究ADRIATIC首次中期分析结果正式公布[2]，证实度伐利尤单抗可较安慰剂显著改善患者总生存期（OS）和无进展生存期（PFS），且患者中位OS延长近2年，帮助患者中位OS达到5年，改写了LS-SCLC治疗格局的重磅成果[2]！近日由广东省健康科普促进会主办的“迈进长存时代-肺癌精准诊治及管理研讨会”上，ADRIATIC研究也成为了热议话题，“医学界”就此在会议期间特邀辽宁省肿瘤医院马锐教授，深度解读ADRIATIC研究成果及其影响，共话LS-SCLC治疗的未来发展。

ADRIATIC研究首次期中分析结果“震撼亮相”，为LS-SCLC患者带来空前生存获益

马锐教授首先介绍了ADRIATIC研究概况，该研究是一项临床III期、随机、双盲、安慰剂对照、多中心、全球性研究，共纳入730例TNM分期为I-III期（I/II期患者限不可手术），属于LS-SCLC且在完成cCRT后未出现疾病进展的患者，患者随机（前600例患者按1:1:1比例分组，后130例患者按1:1比例分至度伐利尤单抗组或安慰剂组）分至度伐利尤单抗单药巩固治疗（D）、度伐利尤单抗+CTLA-4抑制剂tremelimumab治疗（D + T）或安慰剂组（PBO），治疗直至研究者确定疾病进展、出现不可耐受的毒性或治疗满24个月。

图1.ADRIATIC研究设计概况

ADRIATIC研究的双主要终点为度伐利尤单抗组患者对比安慰剂组由盲态独立中心审查委员会（BICR）评估的OS和PFS，关键次要终点为度伐利尤单抗±Tremelimumab组患者对比安慰剂组由BICR评估的OS和PFS，于ASCO年会公布的研究首次期中分析结果，即对双主要终点数据进行了评估（D+T组目前仍未揭盲）。

首先在OS数据方面，度伐利尤单抗巩固治疗较安慰剂显著延长了患者的中位OS近2年：两组中位OS为55.9个月 vs. 33.4个月，度伐利尤单抗组患者死亡风险显著下降了27%（HR=0.73, 95% CI: 0.57-0.93, P=0.0104），2年OS率为68.0% vs. 58.5%，3年OS率为56.5% vs. 47.6%，且所有预设亚组均可从度伐利尤单抗巩固治疗中得到OS获益。

图2.度伐利尤单抗组对比安慰剂组的OS数据

同时，度伐利尤单抗治疗也较安慰剂显著延长了患者的PFS，两组中位PFS为16.6个月 vs. 9.2个月（HR=0.76, 95% CI: 0.61-0.95, P=0.0161），2年PFS率为46.2% vs. 34.2%。从PFS和OS曲线图来看，度伐利尤单抗组的曲线随着时间推移呈现平稳且缓慢下滑，充分体现了免疫治疗的“长拖尾效应”。

图3.度伐利尤单抗组对比安慰剂组的PFS数据

而在安全性方面，度伐利尤单抗组和安慰剂组的不良事件（AEs）总体发生率、3-4级全因AEs发生率均基本相当，如两组3-4级全因AEs发生率为24.4% vs. 24.2%，度伐利尤单抗组的3-4级免疫介导AEs发生率稍高（5.3% vs. 1.5%）但属正常现象；两组各级别肺炎/放射性肺炎及3-4级肺炎/放射性肺炎发生率相近，因AE导致的停药率为16.4% vs. 10.6%。

对度伐利尤单抗巩固治疗在ADRIATIC研究首次中期分析的极佳表现，马锐教授给予了高度肯定：“在局部晚期非小细胞肺癌中，探索度伐利尤单抗巩固治疗的PACIFIC研究被称为‘海啸性的研究’，成为里程碑式进展，而LS-SCLC治疗其实也面临类似情况，同步放化疗的标准治疗已有三四十年，一直未能取得突破。此前免疫治疗已经为ES-SCLC患者带来了一定生存获益，本次ADRIATIC研究的成功标志着免疫治疗正式入局LS-SCLC，相信研究成果会‘像飓风一样’改变临床实践和治疗格局，迅速获批适应证并跻身权威指南，造福广大患者。”

推动免疫巩固治疗尽快惠及患者，为LS-SCLC免疫治疗新一轮探索蓄势

ADRIATIC研究首次中期分析就“高奏凯歌”，取得足以改变LS-SCLC诊疗格局的可喜成果，意味着临床工作者和广大患者都将感受到巨大影响，但从临床研究的成功结果到实践中的转化应用，过程中也必然有难点和挑战，马锐教授对此从多个方面进行了剖析。

首先，在LS-SCLC现有放化疗的基础上，虽然加用免疫巩固治疗，可能会一定程度上增加患者和医疗卫生系统的整体经济负担，且度伐利尤单抗的LS-SCLC巩固治疗适应证纳入国家医保覆盖范围也需时日，不过马锐教授强调，度伐利尤单抗巩固治疗的出色疗效，能够显著改善患者生存并提高生活质量，就意味着可能减少患者其它方面的治疗开支，患者的整体经济负担或许不会过分加重，同时相关方面也应出台政策尽早覆盖最新适应证。

第二层难点和挑战主要与临床工作者有关，ADRIATIC研究必然会“冲击”当前的LS-SCLC临床治疗理念与模式。马锐教授认为，临床工作者不应再固守仅有放化疗可用时代的陈旧理念，需要尽快了解ADRIATIC研究及其价值，并根据更新相对较快的权威临床指南，如美国NCCN指南指导实践中的用药，给LS-SCLC患者带来了实现“治愈”的希望。

此外，LS-SCLC疾病本身也存在一定的特殊性，如癌症发生大多与吸烟高度相关、患者年龄相对偏大等，因此患者存在合并症的比例较高，可考虑尽早组织多学科诊疗（MDT）团队，基于ADRIATIC研究数据和患者实际情况，寻找最佳的个体化治疗方案，“在实践中发现临床研究不能遇见的实践”且MDT团队也有助于更好地管理治疗相关不良事件。

最后，马锐教授谈到了LS-SCLC免疫治疗下一步的探索方向：“任何疾病有了出色的新治疗方案之后，我们首先想到的都是如何破解耐药，探索耐药机制和应对耐药是肿瘤科医生永远的重要工作方向，这样我们才能把肺癌变成高血压、糖尿病一样的慢性病；其次就是在使用免疫治疗之前，我们要识别出更有可能从免疫治疗中获益的人群，这种探索也是永恒的。”

专家简介

马 锐 教授

辽宁省肿瘤医院胸内二科主任,硕士生导师

中国临床肿瘤学会理事会理事

中国老年学学会老年肿瘤专业委员肺癌分委会常务委员

中国医药教育协会肺部肿瘤、肿瘤免疫专委会常务委员

中国抗癌协会肺癌专业委员会委员

辽宁省抗癌协会理事会理事

辽宁省生命科学学会常务理事

辽宁省抗癌协会肿瘤转移专业委员会主任委员

辽宁省生命科学学会肺癌专业委员会主任委员

辽宁省抗癌协会肿瘤标志物专业委员会副主任委员

辽宁省药学会抗肿瘤药物专业委员会副主任委员

沈阳市医学会肺部肿瘤学分会副主任委员

沈阳市领军人才

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