今天在阿尔茨海默病协会国际会议（AAIC）上报告了一项引人瞩目的2b期临床试验结果。由诺和诺德（Novo Nordisk）研发的胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂利拉鲁肽（liraglutide）减缓阿尔茨海默病患者大脑重要部位的萎缩量达近50%，这些部位对于记忆、学习、语言和决策非常重要。此外，利拉鲁肽组患者的认知功能下降速度比安慰剂组患者慢18%。

GLP-1受体激动剂模仿由胃在进食后释放的天然激素胰高血糖素样肽的功能，有助于管理糖尿病、减肥、降低心脏病、中风和肾脏疾病的风险。在阿尔茨海默病动物模型中的研究表明，GLP-1类药物可能具有神经保护作用，可能减少早期淀粉样蛋白累积，正常化大脑的葡萄糖处理，并改善记忆和学习。目前全球有超过5500万痴呆症患者，其中阿尔茨海默病是痴呆症最常见的形式，占了所有病例的60-70%。

这次所公布的ELAD试验是一项随机、双盲、安慰剂对照试验，旨在评估利拉鲁肽在阿尔茨海默病中的作用。该试验共有204名轻度阿尔茨海默病患者入组，接受每日一次1.8毫克利拉鲁肽（n=102）皮下注射或安慰剂（n=102）治疗。在研究开始前，所有患者都进行了核磁共振成像（MRI）以评估脑结构和体积，葡萄糖代谢正电子发射断层扫描（PET）以及详细的记忆测试。研究结束时重复这些测试并进行定期安全性随访。

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虽然试验并未达成大脑皮层区域（海马区、内侧颞叶和后扣带）的脑葡萄糖代谢率变化此一主要终点（大脑对糖的摄入量增加与认知功能的改善有关）。然而，利拉鲁肽在临床和认知测量的次要终点和脑体积变化的探索性终点显示出具有统计学显著的益处。

"大脑体积丧失的减缓表明利拉鲁肽保护大脑，就像他汀类药物保护心脏一样，"伦敦帝国学院教授Paul Edison博士说道，"虽然需要进一步研究，但利拉鲁肽可能通过多种机制起作用，例如减少大脑中的炎症，降低胰岛素抵抗和阿尔茨海默病标志物淀粉样蛋白和tau蛋白的毒性效应，并改善大脑神经细胞之间的讯号传递。"Edison博士是这项研究的领导人。

值得一提的是，在研究中接受利拉鲁肽治疗的患者中，许多受试者在大脑的灰质总量与几个区域（包括额叶、颞叶、顶叶）的体积萎缩量下降了近50%。这些区域负责许多关键功能，阿尔茨海默病通常会影响这些功能，包括记忆、语言和决策。

此外，科学家还在治疗前、24周和52周对患者进行了认知测试。研究人员发现接受利拉鲁肽治疗的患者在一年内的认知功能下降速度比安慰剂组患者慢18%。认知功能是通过18项不同的记忆、理解、语言和空间定向测试的综合评分（ADAS EXEC z评分）来计算。在完成52周治疗的患者（利拉鲁肽组n=79，安慰剂组n=87）中，利拉鲁肽组患者的认知能力下降显著减慢（p<0.01）。

在安全性方面，利拉鲁肽组最常见的副作用是胃肠道问题，如恶心，占所有不良事件的25.5%。在安慰剂组与利拉鲁肽组中，分别有18名（17.6%）与7名（6.9%）受试者出现了严重副作用。大多数严重副作用被认为与研究治疗无关。

利拉鲁肽是一种每日注射一次的GLP-1类似物，与天然存在的人GLP-1相似度达97%。如同天然的GLP-1一样，利拉鲁肽通过增加饱足感来调节血糖，并可降低饥饿感，从而减少食物摄入。利拉鲁肽曾获FDA批准用于治疗2型糖尿病（商品名Victoza）与肥胖（商品名Saxenda）。

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这次ELAD试验结果为GLP-1类疗法作为阿尔茨海默病的潜在治疗选项又加添了新一项证据。2022年发布于Alzheimer's & Dementia期刊上，一项对上万2型糖尿病患进行的回溯性分析显示（包含3项随机双盲试验的汇总数据），那些曾使用GLP-1受体激动剂的糖尿病患的痴呆发生率明显低于对照组（HR：0.47，95% CI：0.25-0.86）。Wake Forest大学医学院老年医学教授Suzanne Craft博士曾指出，检视糖尿病一类药物在减缓阿尔茨海默病进展上的作用刻不容缓。

诺和诺德自2021年起便启动了两项检视司美格鲁肽是否能缓解早期阿尔茨海默病患者症状的大型3期试验。两项试验各预计招募1840位患者，随机分配口服一天一次的司美格鲁肽（剂量逐渐增加至14 mg）或安慰剂达173周。初步试验结果预计会在2025年9月时产生。这两项试验深受产业界关注。根据路透社（Reuters）的报道，包括美国Neuraly公司和丹麦Kariya Pharmaceuticals公司在内的一些小型公司表示，他们正在评估针其在研GLP-1药物对帕金森病的作用，并考虑在诺和诺德的试验取得成果后，将研究领域扩展至阿尔茨海默病。

近年来，随着GLP-1类药物在糖尿病与肥胖治疗上大量临床数据的累积，研究人员也逐渐发现这类药物在不同疾病领域的潜在应用。除了阿尔茨海默病，一些研究显示这类药物可能对抑郁症、双相情感障碍以及帕金森病等具有治疗潜力。值得一提的是，今日发表在《内科学年鉴》上的研究结果指出，相比于使用其他药物的患者，接受司美格鲁肽治疗的糖尿病患者，更不需要寻求帮助治疗烟草使用障碍（TUD），即俗称的戒烟治疗。这项研究分析了超过22万患有2型糖尿病和TUD患者的健康记录，其中5967名患者接受了司美格鲁肽治疗，其他参与者则使用其他的糖尿病疗法，如二甲双胍、胰岛素、SGLT2抑制剂和其他GLP-1类药物。分析显示，与接受胰岛素治疗的患者相比，司美格鲁肽将TUD的风险降低了32%。研究还发现，接受司美格鲁肽治疗的患者较少需要戒烟药物和咨询服务。无论是肥胖还是非肥胖的糖尿病患者，司美格鲁肽均减少了TUD的风险。

期待随着更多临床试验结果的公布，关于GLP-1类药物在不同疾病的治疗潜力能够被证实，让更多患者能够享受创新疗法开发所带来的益处。

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