今天，Immutep宣布其LAG-3融合蛋白疗法eftilagimod alpha（efti）在TACTI-003（KEYNOTE-PNC-34）临床2b期试验B队列的积极结果。分析显示，efti与默沙东（MSD）的PD-1抑制剂Keytruda（pembrolizumab）联用，作为PD-L1表达阴性的复发或转移性头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）患者的一线疗法时，在可评估患者中的客观缓解率（ORR）达35.5%。过往的历史对照试验显示，这类患者在接受PD-1靶向单药治疗时的ORR为5.4%。根据新闻稿，这是这类PD-L1阴性患者在接受不含化疗的治疗方案时所达到最佳治疗效果之一。基于此积极数据，Immutep将与监管机构讨论该疗法未来的监管申请途径。

HNSCC是全球常见的癌症种类之一。HNSCC侵袭性强，遗传背景复杂并且难于治疗。此外，HNSCC通常与高度心理压力和生活质量降低相关，患者急需更为有效的治疗选择。过往研究显示，PD-L1表达水平为综合阳性评分（CPS）<1、CPS 1-19和CPS>20的HNSCC患者群体的比例分别约为20%、30%和50%。

TACTI-003试验是一项进行中的2b期研究，旨在评估efti与Keytruda联合用于复发或转移性HNSCC患者一线治疗的作用。其中，A队列部分包含PD-L1阳性（CPS≥1）肿瘤患者，而B队列则包含PD-L1阴性（CPS<1）肿瘤患者。

这次公布的数据显示，B队列中可评估患者的ORR为35.5%（n=11/35），疾病控制率（DCR）为58.1%。过往的历史对照试验显示，这类患者在接受PD-1靶向单药治疗时的ORR为5.4%，DCR为32.4%，显示efti与Keytruda联合疗法具有相对显著的优势。

此外，efti与Keytruda联合疗法达到了9.7%的完全缓解（CR）率（n=3/31），与PD-L1阴性HNSCC患者中接受PD-1靶向单药治疗历史对照组的0%相比有显著优势。

此外，超过50%的患者接受了至少六个月的治疗，截至2024年3月11日，还有三名患者接近这一阈值。Efti与Keytruda联合疗法显示出良好的安全性，没有观察到新的安全信号。

英国曼彻斯特Christie NHS信托基金的Robert Metcalf博士表示：“这种新型免疫疗法组合的高缓解率远高于其他无化疗的治疗方案。它与基于化疗治疗方案的历史缓解率相近，但却没有相关的毒性。这对那些仅能接受化疗为一线疗法的PD-L1阴性HNSCC患者来说非常重要。”

LAG-3蛋白能够调控T淋巴细胞和抗原呈现细胞（APCs）的信号通路，在适应性免疫反应中起到重要作用。Efti是一种潜在“first-in-class”可溶性LAG-3融合蛋白。通过与APC表面的主要组织相容性复合体II（MHC II）相结合，能够激活APCs，这会激活和增殖CD8+细胞毒性T细胞、CD4+辅助性T细胞、树突状细胞、NK细胞和单核细胞，提升患者对癌症抗原的免疫反应。此外，Efti还能上调IFN-γ和CXCL10等关键生物分子的表达，进一步增强免疫系统对抗癌症的能力。Keytruda通过阻断具有免疫抑制功能的PD-1信号通路，增强T细胞的抗癌免疫反应。两种疗法具有互补的作用机制。

▲Efti药理机制（图片来源：Immutep官网）

除了HNSCC，efti与Keytruda联合疗法也在非小细胞肺癌（NSCLC）患者中展现积极疗效。上个月，Immutep宣布与默沙东达成合作，计划将该联合疗法加化疗推进到一项750名受试者的3期试验中，用于一线治疗NSCLC患者，无论患者的PD-L1表达如何。根据协议，Immutep将负责进行NSCLC注册性3期试验TACTI-004，默沙东则将提供试验所需的Keytruda。Efti已获得FDA授予快速通道资格用于HNSCC和NSCLC一线治疗。

去年10月所公布的数据显示，efti、Keytruda、双联化疗（卡铂/培美曲塞）三联组合作为转移性或晚期非鳞状NSCLC一线联合疗法时，患者达成71.4%的总缓解率，尽管多数患者肿瘤属于PD-L1低或阴性表达。

Immutep也同时在检视efti用于其他癌症的潜力。今年5月，Immutep在2024年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）乳腺癌大会上公布AIPAC-003临床2/3期试验安全性引导（Safety Lead-in）部分的结果。分析显示，接受efti与紫杉醇联合治疗的转移性乳腺癌患者的总缓解率为50%，疾病控制率为100%，且未观察到患者出现剂量限制性毒性。

根据公开数据进行的不完全统计，目前全球已进入临床并处于活跃状态的在研LAG-3靶向疗法有近30种，绝大多数为抗体类疗法，此外还有融合蛋白、多肽疫苗和适配体。这些候选疗法的目标适应症也多达数十种，其中最热门的癌种包括淋巴瘤、实体瘤、食管癌、非小细胞肺癌、结直肠癌、胃癌/胃食管交界处癌、肝癌、头颈部鳞状细胞癌等。

▲全球已进入临床并处于活跃状态的在研LAG-3靶向疗法盘点（图表来源：药明康德内容团队制表）

注：本表由药明康德内容团队根据公开资料梳理，更新日期截止为2024年5月17日，为不完全统计。如有遗漏，欢迎补充。

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