近期，全球细胞和基因疗法（CGT）领域迎来系列进展。治疗对CD19靶向CAR-T细胞疗法耐药的大B细胞淋巴瘤（LBCL）患者的CD22靶向CAR-T细胞疗法firi-cel公布积极1期临床试验数据，过半患者肿瘤完全消失。治疗疼痛性腰椎退行性椎间盘疾病（DDD）的现货型细胞疗法rebonuputemcel达1/2期临床试验主要终点，高剂量组患者在治疗后的两年内背痛、残疾和生活质量有显著改善。INT2104获得澳大利亚人类研究伦理委员会批准启动1期临床试验，据行业媒体STAT报道是首个进入人体临床试验的体内CAR-T疗法。本文将节选其中部分重要进展做简单介绍，仅供读者参阅。

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———✦研发进展✦———

◇ CARGO Therapeutics公司宣布，《柳叶刀》杂志发表了斯坦福大学医学院进行的一项单中心1期临床研究的积极数据，该研究评估了CARGO公司的CD22靶向CAR-T细胞疗法firicabtagene autoleucel（firi-cel）治疗对CD19靶向CAR-T细胞疗法耐药的大B细胞淋巴瘤患者。这款CAR-T疗法是由患者自体T细胞经慢病毒载体（m971-BBZ）转导而制造出来的，目前CARGO Therapeutics拥有它的权利。

发布于《柳叶刀》的临床数据截至2023年5月22日，在中位随访时间23.3个月期间，所有接受治疗患者的总缓解率（ORR）和完全缓解（CR）率分别为68%和53%。CARGO在今年5月的欧洲血液学协会（EHA）大会上公布了该试验的更新数据。截至2024年2月1日，在中位随访31.4个月期间，所有接受治疗患者的ORR和CR率仍分别为68%和53%。其中，29例接受剂量水平1（DL1）治疗的患者在中位随访29.8个月时的中位总生存期（mOS）为25.7个月（95% CI：9.2-NE），预估的2年生存率为52%。对于达到CR的患者，其中位无进展生存期（PFS）、缓解持续时间和总生存期尚未达到。自2023年11月的最后一次数据截止以来，20名达到CR的患者中没有观察到新的复发。此外，在DL1中持续没有观察到3级或更高级别的细胞因子释放综合征（CRS）或免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）的发生。新闻稿指出，美国FDA在检视试验初步数据后罕见地主动联系斯坦福医学中心，敦促其为该疗法申请突破性疗法认定（BTD）。

◇ DiscGenics公司宣布在International Journal of Spine Surgery杂志上发表了同种异体椎间盘祖细胞疗法（IDCT）rebonuputemcel治疗疼痛性腰椎退行性椎间盘疾病的1/2期联合临床研究的结果。此次公布的结果显示，该研究达到了主要的安全性和有效性终点，单次椎间盘内注射高剂量IDCT可安全地增加椎间盘体积，并在腰椎间盘退行性病变患者注射后的2年内对患者的背痛、残疾和生活质量产生具有统计学和临床意义的改善。安全性方面，少数患者（18.3%）报告了严重不良事件，其中最高比例的报告来自安慰剂组。

IDCT是一种独立的单次注射生物疗法，旨在阻止有症状的腰椎间盘退行性病变的进展，并使椎间盘由内而外再生。IDCT中的活性成分是从捐赠的成人椎间盘组织中提取的活祖细胞群。这些细胞经过多步骤的富集和扩增，导致细胞显著增殖和表型变化。随后，这些椎间盘源细胞会与粘性透明质酸钠溶液和辅料混合，成为最终的现货型细胞疗法IDCT。IDCT需要冷冻保存，可在门诊环境下经皮注射到椎间盘中使用。IDCT已获得美国FDA的再生医学先进疗法（RMAT）认定和快速通道资格。

◇ S.BIOMEDICS公司宣布了其细胞疗法TED-A9在治疗帕金森病的1/2期临床试验中的首批3名受试者的1年随访数据。患者在细胞植入一年后进行的核磁共振成像（MRI）和CT扫描显示，细胞移植或手术均未出现相关的不良反应；多巴胺转运蛋白（DAT）脑成像（FP-CIT-PET）显示多巴胺转运蛋白水平增加，意味着多巴胺神经元可能已定植并与患者的帕金森病症状改善相关；客观测量运动功能的MDS-帕金森病统一评定量表（MDS-UPDRS）第III部分评估显示，平均得分从基线的61.7分下降到一年后治疗后的49.0分，改善了12.7分，显示患者的运动能力得到了显著的改善。

TED-A9是一款通过对人类胚胎干细胞（hESC）进行小分子化合物处理而生成的高度纯化中脑多巴胺能祖细胞。

◇ Interius BioTherapeutics公司宣布，已获得澳大利亚治疗用品管理局（TGA）的人类研究伦理委员会（HREC）批准和临床试验通知（CTN）许可，以进行其在研体内CAR-T疗法INT2104的临床1期试验，用以治疗B细胞恶性肿瘤。INT2104是一种在研慢病毒载体基因疗法，设计靶向CD7阳性的T细胞和NK细胞，并传递CAR转基因，以在体内生成效应CAR-T和CAR-NK细胞。这些CAR细胞靶向CD20阳性B细胞，用于治疗B细胞恶性肿瘤。与体外CAR-T疗法不同，INT2104是一种现货型的单剂量疗法，可通过静脉输注系统性给药，患者无需进行淋巴清除，治疗时不需要任何特殊设备或人员培训。

该疗法在临床前实验中展现出积极的抗肿瘤作用。在系统性淋巴瘤小鼠模型中，单次静脉输注广泛剂量范围的INT2104可实现肿瘤完全消除。在未进行化疗预处理的非人灵长类动物中，单次载体输注后观察到显著的B细胞耗竭且没有观察到药物毒性，其中一只动物的B细胞耗竭效果已持续超过6个月。Interius计划在2024年第四季度开始试验，并有望在2025年第一季度实现关键里程碑。根据行业媒体STAT报道，INT2104是首个进入人体临床试验的体内CAR-T疗法。

◇ uniQure公司宣布其通过大脑直接注射的在研基因疗法AMT-130在治疗亨廷顿病（HD）的1/2期临床试验中获得积极中期结果。在24个月时，接受高剂量AMT-130治疗的HD患者的疾病进展减缓达80%，且其脑脊液（CSF）中的神经丝蛋白轻链（NfL）水平显著低于基线水平。此外，与基线相比，在24个月的随访中，接受高剂量AMT-130治疗患者的运动和认知功能测量结果几乎保持稳定。根据迄今为止的数据，AMT-130在两种剂量下均显示出良好的耐受性和安全性。没有报告新的与AMT-130相关的严重不良事件。

AMT-130是uniQure首个聚焦中枢神经系统的基因疗法，由AAV5载体携带专门沉默亨廷顿蛋白（HTT）基因表达的微RNA（microRNA），利用该公司专有的miQURE沉默技术，抑制突变亨廷顿蛋白的产生。在这项试验中，研究人员利用MRI成像引导，将基因疗法直接注射到大脑的壳核和尾状核中。uniQure此次还同时宣布，AMT-130获得了针对HD的首个RMAT认定。

◇ Abata Therapeutics公司宣布，美国FDA已经批准了该公司的IND申请，将在进展性多发性硬化患者中启动ABA-101的1期临床试验。通过对患者自身的Tregs细胞进行工程改造，ABA-101表达一种能特异性识别中枢神经系统中免疫原性髓鞘片段的T细胞受体（TCR）。这种方法具有很高的安全性，并能在发病部位产生高度局部抗炎作用。在体内临床前研究中，ABA-101的耐受性良好，并表现出抗原依赖性Treg功能、抗炎细胞因子生成、炎症细胞因子生成的抑制和治疗效果。

◇ 尧唐生物宣布，其自主研发的体内基因编辑药物YOLT-201的1期临床试验成功招募了首例患者。YOLT-201采用体内基因编辑技术及脂质纳米颗粒（LNP）递送技术，可以在人肝脏中实现高效特异的转甲状腺素蛋白（TTR）靶基因敲除。该疗法旨在通过一次给药终身降低患者血液中的TTR蛋白水平，以实现终身治愈。该疗法拟定的适应症为转甲状腺素蛋白淀粉样变（ATTR），包括治疗转甲状腺素蛋白淀粉样变性多发性神经病（ATTR-PN）和转甲状腺素蛋白心脏淀粉样变（ATTR-CM）。

◇ 明慧基因生物技术有限公司申报的1类创新药抗CD30CAR-T细胞注射液获中国国家药监局药品审评中心（CDE）批准可开展临床试验，拟开发用于霍奇金淋巴瘤和间变性大细胞淋巴瘤等CD30阳性肿瘤。

———✦融资、合作、M&A✦———

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◇ Pan Cancer T公司宣布获得了425万欧元的种子扩展轮融资，使其融资总额达到约1100万欧元。此轮融资获得的资金将用于完成该公司的TCR-T细胞产品PCT1：CO-STIM的临床前研究，并推进化学、生产和控制（CMC）活动。这笔资金还将支持其针对结直肠癌和卵巢癌的早期管线项目的推进，以及第二代工程化方法的开发。

PCT1：CO-STIM的TCR由该公司经过验证的TCR发现平台生成，对ROPN1具有高特异性。ROPN1是一种新型肿瘤限制性靶点，在90%以上的三阴性乳腺癌和黑色素瘤患者中都有强表达。此外，该候选疗法还整合了专有的肿瘤微环境（TME）解决方案，即使在恶劣的TME条件下也能为T细胞提供共刺激作用，在临床前模型中显著改善了治疗的缓解持续时间。

◇ 跃赛生物宣布，自今年4月获得A轮超亿元融资后，公司再获数千万A+轮融资。本轮融资由知名投资机构国科创投参与，资金将主要用于推进公司在干细胞治疗领域的创新管线以及加速临床转化。

自创立以来，跃赛生物一直致力于开发新一代基于人多能干细胞技术的细胞治疗药物，在研管线覆盖帕金森病和其他神经退行性疾病。公司拥有自主研发的人多能干细胞创新技术平台，包括神经分化技术，SISBAR谱系示踪技术，干细胞基因编辑技术、GMP级别的人诱导多能干细胞（iPSCs）构建。该公司的IND临床试验申请于2024年完成，计划于2025年年初入组。

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