近期，全球细胞和基因疗法（CGT）领域迎来系列进展。邦耀生物（BRL Medicine）新一代同种异体通用型嵌合抗原受体（CAR）T疗法TyU19治疗自身免疫疾病的研究成果登上《细胞》杂志，该疗法逆转了两名患者的自身免疫疾病损伤。同时靶向CD19和BCMA的复合CAR-T细胞疗法在一项1期临床试验中使12名狼疮性肾炎患者获得了系统性红斑狼疮无症状和无药物缓解。多款用于治疗年龄相关性黄斑变性（AMD）的基因疗法取得积极进展。本文将节选其中部分重要进展做简单介绍，仅供读者参阅。

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———✦研发进展✦———

◇ 4D Molecular Therapeutics（4DMT）公司公布了其在研基因疗法4D-150的2期临床试验PRISM扩展队列的24周数据。该试验评估了在广泛湿性年龄相关性黄斑变性患者群体中进行玻璃体内注射4D-150的效果。试验结果显示，接受3期临床试验计划剂量治疗的患者在一次治疗之后，24周时接受抗血管内皮生长因子（VEGF）治疗的平均年注射率降低89%，93%的患者接受治疗次数为0或1，77%的患者无需额外接受VEGF靶向治疗。

4D-150由表达阿柏西普和VEGF靶向的RNAi有效载荷以及能够在玻璃体内进行递送的专有载体R100组成，能够抑制4种血管生成因子：VEGFA、B、C和胎盘生长因子（PlGF）。R100能够通过常规的玻璃体内注射将载荷有效递送至整个视网膜，从而在视网膜细胞内实现强大的转基因表达。

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◇ Adverum Biotechnologies公司公布了在研基因疗法ixo-vec治疗湿性AMD的2期临床试验的26周中期分析结果。结果显示，两个剂量组均达到维持患者视力和视网膜液体控制的目标，并且表现出良好的安全性，未发现治疗相关的严重不良事件。具体来说，在第26周时，ixo-vec的6E10剂量组中76%的患者无需注射抗VEGF疗法，年均抗VEGF疗法注射次数减少90%；2E11剂量组中83%的患者无需注射抗VEGF疗法，年均抗VEGF疗法注射次数减少95%。

Ixo-vec使用了一种专有的载体衣壳AAV.7m8，携带编码阿柏西普的转基因。Ixo-vec设计为一次性玻璃体内注射，可以在诊所中进行。这种方法旨在提供长期疗效，减少频繁的抗VEGF疗法治疗负担，优化患者的依从性，并改善湿性AMD患者的视力结果。

◇ 美国国立卫生研究院（NIH）的研究人员在Nature Medicine杂志上发表了一项关于个体化T细胞受体T细胞（TCR-T）疗法治疗转移性结直肠癌的单臂2期研究结果。结果显示，3例（42.8%）患者达到临床客观缓解，肝转移、肺转移和淋巴转移的肿瘤均明显缩小，且持续了4-7个月。

研究人员通过收集受试者肿瘤中存在的淋巴细胞，再分离这些淋巴细胞上能够特异性识别每位患者肿瘤细胞的受体。对这些受体进行基因测序后，研究人员使用逆转录病毒将受体基因插入患者的正常淋巴细胞中。这些被处理过的淋巴细胞在实验室内被大量繁殖，而后输回患者体内，通过表达肿瘤特异性T细胞受体并继续分裂增殖，随后发挥抗肿瘤作用。

◇ Lexeo Therapeutics公司宣布了其用于治疗弗里德赖希共济失调（FA）心肌病的在研基因疗法LX2006的1/2期临床试验和另一项1A期试验的积极中期数据。结果显示，75%基线左心室质量指数（LVMI）升高的患者在12个月时实现了超过10%的LVMI减少（n=4），为11.4%。在所有患者中，50%在12个月时实现了超过10%的LVMI减少（n=6）。患者的心脏生物标志物改善幅度达53.3%，具有临床意义。LX2006在两项研究中均展现良好的耐受性，迄今为止没有与治疗相关的严重不良事件。根据此积极结果，Lexeo计划加速该疗法开发，包含与监管单位讨论关键试验的设计与申请潜在的加速批准。

LX2006以腺相关病毒为载体，旨在通过静脉注射递送功能性FXN基因来促进FXN蛋白的表达，并恢复心肌细胞中的线粒体功能。在临床前研究中，LX2006逆转了FA疾病模型中的心脏异常，显示出心脏功能和生存率的改善，同时表现出良好的安全性。FDA已授予LX2006治疗FA心肌病的罕见儿科疾病资格、快速通道资格和孤儿药资格。

◇ 近期，Annals of Rheumatic Diseases杂志上发表了一项1期临床试验的结果，表明同时靶向CD19和BCMA的复合CAR-T细胞疗法有望诱导和消除体内系统性红斑狼疮自身抗体细胞类型，解决导致系统性红斑狼疮的“根本原因”。

在该研究中，2名同时患有淋巴瘤的狼疮性肾炎患者在接受复合CAR-T细胞疗法输注后获得了系统性红斑狼疮无症状和无药物缓解（即无需使用免疫抑制剂或糖皮质激素），淋巴瘤也获得了完全缓解。10名狼疮性肾炎患者的肾功能在接受治疗后的90天内获得了显著改善，在随访46个月时仍保持着无症状和无药物缓解。安全性方面，所有13例患者均表现出良好的耐受性，有1级或更低的细胞因子释放综合征伴有轻度发热，经对症治疗后好转。研究人员未观察到CAR-T细胞相关脑病或免疫效应细胞相关神经毒性综合征。

◇ Myogenica公司宣布，其用于再生骨骼肌的诱导多能干细胞衍生肌肉干细胞产品MyoPAXon的IND申请已获美国FDA批准。公司计划首先针对杜氏肌营养不良（DMD）患者开展临床试验，评估MyoPAXon的安全性、耐受性和移植效果。由于MyoPAXon对任何基因突变都不具有特异性，它还有望用于治疗其他各种肌肉萎缩症和肌肉变性疾病。

◇ 邦耀生物宣布，其所开发的新一代同种异体通用型CAR-T疗法TyU19用于治疗自身免疫疾病的研究成果发布于国际顶级学术期刊《细胞》上。分析显示，TyU19能够在两周内使得3名难治性自身免疫疾病患者的B细胞耗竭，并逆转了两名弥漫性皮肤系统性硬化症（SSc）患者体内器官的大面积纤维化损伤。

▲接受TyU19治疗的IMNM与SSc患者均获得缓解（图片来源：参考资料[11]）

TyU19（BRL-301）是通过邦耀生物专有TyUCell通用型细胞平台所开发的同种异体CD19靶向CAR-T疗法。该平台通过CRISPR-Cas9技术，对来自健康供体的细胞进行多基因、选择性编辑，以预防异体细胞移植中可能存在的移植物抗宿主病风险，并避免患者免疫系统对异体细胞产生排异现象。该疗法无需对患者进行HLA分型筛选，或进行如自体CAR-T疗法患者所接受的深度清淋预处理（仅接受常规甚至强度更低的清淋方案），就可以完成在患者体内的快速扩增和长期维持。根据新闻稿，TyU19是在治疗自身免疫疾病研究中获得积极结果的全球首个同种异体通用型CAR-T疗法。

◇ 百吉生物（Biosyngen）宣布，中国国家药监局药品审评中心（CDE）已批准该公司的EB病毒特异性自体CAR-T细胞疗法BRG01进入关键的2期临床试验，用于治疗复发性或转移性EB病毒阳性鼻咽癌患者。1期临床试验的初步数据显示，BRG01具有出色的安全性和令人鼓舞的临床活性，75%接受高剂量BRG01的患者的局部肿瘤有缩小，影像分析显示代谢活性降低，部分患者的肿瘤获得了完全缓解。此外，BRG01还显示出强大的抗EB病毒活性，治疗后观察到外周血EB病毒载量显著降低。

此前，BRG01曾获得美国FDA授予的的孤儿药资格和快速通道资格。新闻稿指出，BRG01是全球首个获得中国和美国临床试验批准并进入关键2期临床试验的实体瘤CAR-T疗法。

◇ CDE官网公示，镔铁生物申报的IX001 TCR-T注射液的IND申请获得受理。根据镔铁生物公开资料，IX001 TCR-T注射液是一款靶向KRAS G12V突变蛋白的TCR-T细胞疗法，这款产品正在被开发用于治疗胰腺癌。

———✦融资、合作、M&A✦———

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◇ 椎元医学公司宣布完成数千万元的天使轮融资。根据新闻稿，所募资金将主要用于公司针对腰椎间盘退变的细胞治疗产品开发。本轮投资由凯利泰医疗和张江生命健康产业孵化天使基金（“张科禾苗基金”）共同领投，华医资本跟投。

据悉，针对椎间盘退行性疾病，椎元医学的核心管线创新地利用微创髓核内注射成纤维细胞的方法，促进髓核纤维化，在维持椎间盘高度的同时保留治疗节段的脊椎活动度，从而使椎间盘退行性疾病患者可以尽可能长时间地维持无症状、有质量的生活，避免或延后后续的手术治疗。

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