Ionis Pharmaceuticals今天宣布，其在天使综合征（Angelman syndrome，AS）患者中进行的1/2a期研究HALOS已完成多次剂量递增（MAD）部分并取得积极成果。分析显示，在研反义寡核苷酸（ASO）疗法ION582持续改善患者的沟通、认知和运动功能，高达97%接受中、高剂量患者的整体AS症状获得缓解。根据此积极结果，Ionis计划与监管单位进行讨论，并于2025年上半年启动关键3期研究。

天使综合征是一种严重的神经发育障碍，是由于患者来自母体的UBE3A等位基因功能丧失或突变引起。据估计，全球每2.1万人中就有1人患有此病。患者在儿童早期表现为严重的智力缺陷，平衡与运动障碍，并伴有癫痫发作和共济失调，患者的发育多停留在4-6岁阶段。AS患者有正常的寿命，但其生活需完全依赖护理人员。虽然天使综合征患者的部分症状可以通过现有药物改善，但目前仍无获批疗法可以改变疾病进程。

▲AS患者的致病机制（图片来源：参考资料[2]）

HALOS试验是一项全球、开放标签试验，共纳入了51名AS患者，患者年龄在2至50岁之间。这次所公布的结果来自试验6个月时，MAD部分最后一个时间点的数据。结果显示，在所有年龄和基因型的患者中都观察到ION582治疗一致地改善患者的关键功能。在试验第4个月时，由临床医生所评估的Bayley-4认知评估分数显示，患者的沟通、认知和运动功能的改善超过了天使综合征自然史研究（NHS）中的患者。

▲不同基因型的AS患者在接受ION582治疗后在Bayley-4指标上皆获得改善（图片来源：参考资料[2]）

而通过患者父母报告的Vineland-3评分和观察者报告的沟通能力（ORCA）指标中，也都观察到患者在关键功能领域的临床改善。此外，在试验第6个月时97%的受试者在天使综合征的症状-临床医生总体印象变化（SAS-CGI-C）评分上表现出具有临床意义的整体改善。

▲试验6个月时，97%的AS患者在SAS-CGI-C指标上获得改善（图片来源：参考资料[2]）

▲在HALOS试验中，绝大部分患者在各个临床指标中皆获得改善（图片来源：参考资料[2]）

ION582在所有剂量水平下均表现出良好的安全性和耐受性。没有患者因药物相关不良反应而终止研究。

▲ION582具有良好的安全性与耐受性（图片来源：参考资料[2]）

ION582是一款通过脊椎穿刺鞘内给药的在研ASO疗法，旨在抑制UBE3A反义转录本（UBE3A-ATS）的表达，并激活来自父体的UBE3A等位基因以增加患者大脑中UBE3A蛋白的产生，为天使综合征的潜在疗法。临床前研究显示，ION582能够显著增加动物的学习和记忆功能，以及其大脑中UBE3A蛋白的表达。美国FDA在2022年授予ION582孤儿药资格和罕见儿科疾病资格。

▲ION582改善临床前动物模型的学习与记忆能力（图片来源：参考资料[2]）

Ionis致力于开发神经系统疾病药物，旗下获批药物包含在2016年获批用于治疗脊髓性肌肉萎缩症（SMA）的首款ASO疗法Spinraza（nusinersen）、治疗遗传性转甲状腺素蛋白介导的淀粉样多发性神经病（ATTRv-PN）的ASO疗法Wainua（eplontersen），以及用于治疗具有超氧化物歧化酶1突变的肌萎缩侧索硬化（SOD1-ALS）患者的Qalsody（tofersen）。目前该公司临床阶段产品组合包括11种疗法。Ionis开发中的在研疗法包含靶向阿尔茨海默病和帕金森病等常见疾病，以及用以治疗几乎没有疾病改良疗法的疾病，例如ALS和亚历山大病等罕见疾病。

而在天使综合征领域，除了Ionis以外，Ultragenyx Pharmaceutical也在近期获得积极研发进展。今年4月，该公司所公布的1/2期试验结果显示，接受其在研ASO疗法GTX-102的天使综合征患者在第170天显示出快速且具有临床意义的多领域功能改善。此外，部分剂量递增队列患者在第758天显示出长期和持续的临床益处，远超过自然历史数据。基于这些数据，该公司计划启动关键性3期临床试验。

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