近期，被业内称为“神药”的司美格鲁肽注射液减重适应症获中国国家药监局（NMPA）批准上市。这是诺和诺德（Novo Nordisk）开发的这款GLP-1药物在“减重之旅”上的又一个重要进程。

在医学领域，有许多神奇的药物分子被发现，它们揭示了人体内部复杂而精密的机制，并成为攻克疾病护卫健康的重要武器。其中，司美格鲁肽无疑是一颗闪耀的明星。

而回顾司美格鲁肽的研发之路，并非一帆风顺。

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作为一款胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂，司美格鲁肽最初被开发用于治疗2型糖尿病，其作用原理是与GLP-1受体结合后，通过葡萄糖浓度依赖的方式刺激胰岛素合成和分泌，减少胰高糖素的分泌。同时，它还能作用于中枢神经系统的GLP-1受体，抑制食欲，减少进食量，延缓食物从胃到小肠的速度，增加饱腹感，从而达到降低血糖和减重的作用。

20世纪早期，英国两位生理学家William M. Bayliss教授和Ernest H. Starling教授首次报道了胰腺、肠道和肠促胰岛素激素之间的联系。当肠促胰岛素激素GLP-1随后被证明占营养摄入引起的胰岛素分泌的70%时，其开始被视作2型糖尿病的有力潜在疗法。

尽管GLP-1分子后续被证实在人体中也可以增加胰岛素的分泌，但早期人体试验的结果并不理想，皮下注射天然GLP-1分子几乎无效。因为天然GLP-1分子在血液中的半衰期非常短，仅为1.5~2分钟。当皮下注射天然GLP-1分子后，其在到达胰腺之前就会被体内的二肽基肽酶-4（DPP-4）迅速降解，这使其几乎无法成药。如果要用它来治疗2型糖尿病，就需要很大的剂量来达到和维持疗效；而当给予较大的剂量时，又会引起患者的副作用，例如恶心和呕吐。

为了延长GLP-1的半衰期，Amylin公司的研究人员选择优化exendin-4肽。这是一种从蜥蜴毒液中获得的天然肽，与人GLP-1具有53%的同源性，半衰期为2.4小时，并且能激动GLP-1受体，这使得GLP-1受体激动剂的临床应用成为可能。随后，Amylin公司与礼来（Eli Lilly and Company）联合开发出全球首款获美国FDA批准的GLP-1受体激动剂——艾塞那肽（exenatide）。艾塞那肽于2005年获批，每天注射两次，用于改善2型糖尿病患者的血糖控制。

与此同时，诺和诺德的科研团队延长GLP-1半衰期的努力也在继续。从1994年开始，经过多年攻关，研究人员最终通过在脂肪酸链和GLP-1类似物之间添加一个间隔物等化学修饰，将GLP-1药物在体内的半衰期延长至13~15小时，推出了每天只需注射一次的利拉鲁肽（liraglutide）。2010年，FDA批准了这款GLP-1受体激动剂——利拉鲁肽用于治疗2型糖尿病患者。

在利拉鲁肽的开发过程中，诺和诺德的科研团队发现，它的潜力不只是治疗2型糖尿病。在FDA批准利拉鲁肽的审查报告中也指出，除了降低血糖，利拉鲁肽还有帮助减轻体重的潜在益处。在利拉鲁肽获批2型糖尿病适应后，诺和诺德的科研团队开始推动评估利拉鲁肽用于减肥的临床试验，并于2014年获FDA批准可用于治疗肥胖症。

为了进一步延长药物的半衰期，诺和诺德的科研团队在利拉鲁肽的基础上进行了改进，研发出更长效的司美格鲁肽，这是一种由30个氨基酸组成的多肽，与人类天然GLP-1分子具有94%的氨基酸序列同源性。其结构改造主要是通过氨基酸的替换和脂肪酸侧链的添加而达到延长半衰期的目的。

首先，在26位的赖氨酸上增加了18个长度的碳链和间隔物，使之与白蛋白的结合更紧密，从而防止肾脏的滤过清除，延长半衰期；同时，第8位氨基酸由丙氨酸取代为α-氨基异丁酸，改变了DPP4的剪切位点，使半胱氨酸对DPP4的降解具有抵抗力，进一步延长了半衰期。此外，第34位的氨基酸从赖氨酸取代为精氨酸，通过限制分子中剩余赖氨酸的酰化选择来提高半胱氨酸的稳定性。

这些结构变化提供了一种长效的GLP-1受体激动剂，使司美格鲁肽的半衰期达到165小时，实现每周1次注射的频率，提高了患者依从性。2017年12月，司美格鲁肽注射液获FDA批准用于2型糖尿病患者的血糖控制。

此外，诺和诺德的科研团队还将司美格鲁肽与名为SNAC的小分子吸收增强剂一起开发了口服制剂，即口服司美格鲁肽。2019年9月，口服司美格鲁肽获FDA批准上市，与饮食和锻炼相结合，改善2型糖尿病患者的血糖控制。这也是第一款获得FDA批准的口服GLP-1受体激动剂，它的出现打破了2型糖尿病患者每天或每周需要接受GLP-1受体激动剂注射的格局，为患者控制血糖提供了侵入性更小的便捷治疗选择。

更令人惊喜的是，司美格鲁肽在减肥作用上同样表现出巨大潜力。SUSTAIN系列研究发现，司美格鲁肽通过减少能量和卡路里摄入来减轻体重，且不会影响能量消耗，也不会提高静息代谢率，但改善了食物摄入的享乐特征，即由于饱腹感增强而对食物的渴望减少，特别是对高脂肪食物的喜爱程度降低。

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STEP系列研究显示，相比此前上市的大多只能将体重减少5%~10%的减肥药，司美格鲁肽在临床试验中能将肥胖患者的体重平均降低15%，并且安全性良好。STEP系列研究主要评估每周1次皮下注射司美鲁肽2.4mg相比安慰剂对肥胖患者的治疗效果。所有参与者都是患有肥胖或超重的成年人，共计5000余名。3a期研究包括4项试验，合计招募了大约4500名超重或肥胖成人，女性占78%以上，为期68周。

STEP 1研究纳入1961名肥胖或超重成人，结果显示，司美格鲁肽可使受试者体重下降高达14.9%，且超过1/3的受试者体重下降超20%，而安慰剂组患者体重仅减轻了2.4%。研究还发现，司美格鲁肽辅助生活方式干预治疗可以通过减少多余的体脂（包括腹部脂肪）、增加瘦体重（骨骼肌）比例，或者增加非脂肪含量来改善身体成分，受试者体重减轻越多，身体成分改善越显著。

STEP 2研究纳入1210名肥胖或超重的成人2型糖尿病患者，结果显示，司美格鲁肽可使患者体重下降10.6%，而安慰剂组为3.1%，并且多数患者的心血管疾病危险因素、血糖水平和生活质量都有所改善。

STEP 3研究纳入611名肥胖或超重成人，结果显示，司美格鲁肽+强化行为治疗可使体重减轻16%（近17kg），高达75.3%的受试者体重减轻＞10%，相比之下，安慰剂组体重只平均减轻5.7%（6kg）。

STEP 4研究纳入803名肥胖或超重成人，结果显示，持续使用司美格鲁肽可使受试者体重减轻18.2%，平均体重减轻17.8 kg。

3b期临床试验（STEP 5）为期108周，持续时间最长，进一步证实了司美格鲁肽治疗肥胖或超重的长期疗效和安全性。研究显示，司美格鲁肽联合低热量饮食和适当体力活动可显著持续降低体重15.2%。

STEP 6和STEP 7研究主要针对来自特定地区的2型糖尿病患者或糖化血红蛋白（HbA1c）＞6.5%的受试者。其中，STEP 6研究以东亚人为观察对象，且63%的受试者是男性，结果显示，司美格鲁肽可使受试者体重减轻15%以上，腰围显著下降，腹部内脏脂肪面积也明显下降。

STEP 8研究进一步比较了司美格鲁肽与利拉鲁肽在没有患2型糖尿病的肥胖个体中的临床疗效，结果显示，司美格鲁肽的减重效果明显优于利拉鲁肽，38.5%的受试者体重减轻＞20%，55.6%的受试者体重减轻＞15%，同时各种心脏代谢危险因素也显著改善。

对所有STEP试验中的探索性次要终点进行分析发现，司美格鲁肽可使受试者的体重指数、血压、空腹胰岛素水平、血脂（高密度脂蛋白胆固醇除外）、C反应蛋白、纤溶酶原激活物抑制剂-1和腰围等各项指标明显下降。由以上数据可以发现，每周1次皮下注射司美格鲁肽2.4mg可使受试者体重共减轻15%~18%，相比安慰剂的减重获益超过了25%。

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2021年6月，基于STEP系列研究结果，FDA批准司美格鲁肽注射液（每周一次，2.4mg）与降低热量摄入和增加锻炼联用，长期控制肥胖症或超重并携带至少一种体重相关症状成人患者的体重。这一皮下注射药物也成为自2014年以来，FDA批准的首款用于控制普通肥胖症或超重的新药。同时，这也正是这款司美格鲁肽注射液今日在中国获批的适应症。

肥胖是全球范围内流行的一种慢性疾病，而且随着人们生活水平的改善，它的发病率不断提高。2023世界肥胖图谱（The World Obesity Atlas 2023）显示，如果不采取任何行动，那么到2035年，全球超重和肥胖人口将会超过40亿。肥胖会导致胰岛素抵抗、高血压和血脂异常，增加多种疾病的患病风险，包括糖尿病、心血管疾病、非酒精性脂肪性肝病、癌症等，并缩短预期寿命。司美格鲁肽减重适应症的获批，为需要药物辅助的肥胖患者带来更多治疗选择。

除了降糖、减重作用显著外，司美格鲁肽在治疗其他健康问题和更多疾病方面的潜在影响，正在引起不同医疗保健领域的关注。作为一种新型长效GLP-1受体激动剂，司美格鲁肽的发现是现代生物医药研究的一个重要篇章，它体现了对人体内天然激素机制的深入理解和应用，并开辟了值得期待的研究领域，成为产业关注焦点。

而针对GLP-1相关机理的研究探索，有望在未来成为治疗多种疾病的新手段。知名学术期刊《科学》曾公布GLP-1激动剂获选为2023年度科学突破，并表示这标志着在对抗肥胖症及其相关并发症的长期斗争中的重要里程碑。展望未来，我们期待着更多深入研究，以揭示此类药物在更多领域中的潜在价值。

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