过往研究显示，大约一半对化疗耐药的大B细胞淋巴瘤（LBCL）患者在接受CAR-T疗法后会发生复发，这类患者在复发后的中位生存期仅有6个月。好消息是，近期公布的一项1期临床试验结果显示，53%参与试验的LBCL患者（其中97%曾接受CD19靶向CAR-T疗法后发生复发）在接受斯坦福医学中心所开发的一款靶向全新靶点的CAR-T疗法后达到了完全缓解（CR），且超过一半的患者在治疗后至少生存了两年。

这项亮眼的试验结果发布在近期《柳叶刀》期刊当中。新闻稿指出，美国FDA在检视试验初步数据后罕见地主动联系斯坦福医学中心，敦促其为该疗法申请突破性疗法认定（BTD）。目前该疗法正在关键2期试验FIRCE-1当中受检视，预计在2025年上半年公布中期分析数据。

B细胞淋巴瘤约占非霍奇金淋巴瘤（NHL）的85%。其中LBCL是一种发生率正在增加的侵袭性淋巴瘤，最常见于60岁以上的人群，但也可能发生在儿童中。

直至目前为止，有6款CAR-T细胞疗法获得美国FDA批准，用于治疗不同类型的淋巴瘤、多发性骨髓瘤和急性淋巴细胞白血病。这些疗法中有四种靶向CD19，这种蛋白质存在于健康和癌变的B细胞表面。这类CD19靶向CAR-T疗法通常可成功治疗许多血液肿瘤患者。然而，由于患者体内CAR-T细胞在进行长时间免疫攻击后耗竭，或是癌细胞通过减少其表面CD19表达而对CAR-T细胞发生耐药，许多接受CAR-T疗法的患者最终产生复发。

在这次所发表的1期试验中所使用的CAR-T疗法有望为这类复发患者带来新的希望。这款由患者自体T细胞经慢病毒载体（m971-BBZ）转导的CAR-T疗法靶向全新靶点CD22，这是另一种在成熟B细胞上表达的跨膜蛋白。目前CARGO Therapeutics拥有此款疗法的权利，药物名为firicabtagene autoleucel（firi-cel）。

发布于《柳叶刀》的1期试验中，共有38名CD19阴性或是在接受过CD19靶向CAR-T疗法后复发的LBCL患者入组并接受firi-cel的治疗。这些患者先前接受了中位4线（范围：3-8）疗法，且其中的11名（29%）对先前疗法均耐药，26名（68%）为III或IV期的晚期患者，37名（97%）在接受过CD19靶向CAR-T治疗后复发。分析显示，截至2023年5月22日，在中位随访时间23.3个月期间，所有接受治疗患者的总缓解率（ORR）和CR率分别为68%和53%。值得注意的是，不同亚组之间的ORR和CR没有显著差异，在所有之前疗法均难治的患者中，36%（n=4/11）达到了CR。

在接受获选用于关键2期研究的剂量水平1（DL1）的患者中，其ORR和CR率分别为66%和52%。DL1组患者预估的一年和两年生存率分别为57%和52%。此外，DL1通常耐受良好，没有观察到>3级细胞因子释放综合征（CRS）、免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）和免疫效应细胞相关HLH样综合征（IEC-HS）的发生。

“这项试验是将动物临床前研究中的理念应用到学术医学中心患者身上的典范，”斯坦福骨髓移植和细胞治疗主任David Miklos博士说道，“值得一提的是，美国FDA在审评了我们的初步数据后，联系我们，敦促我们申请突破性疗法认定，而不是等待我们联系他们。这对我们进入更大规模的临床试验有很大帮助。”Miklos博士也是这项研究的通讯作者。

FDA在2022年9月授予斯坦福医学中心该疗法BTD，用于治疗复发或难治性（R/R）LBCL患者，这些患者曾接受过CD19靶向CAR-T疗法。

▲Firi-cel临床开发进度（图片来源：CARGO Therapeutics公司官网）

CARGO在今年5月欧洲血液学协会（EHA）大会上公布了该试验的更新数据。截至2024年2月1日，在中位随访31.4个月期间，所有接受治疗患者的ORR和CR率仍分别为68%和53%。其中，DL1（n=29）组患者在中位随访29.8个月时的中位总生存期（mOS）为25.7个月（95% CI：9.2-NE），预估的2年生存率仍为52%。对于达到CR的患者，其中位无进展生存期（PFS）、缓解持续时间和总生存期尚未达到。自2023年11月的最后一次数据截止以来，20名达到CR的患者中没有观察到新的复发。此外，在DL1中持续没有观察到3级或更高级别的CRS或ICANS的发生。

“这不仅仅是高缓解率，而且在平均30个月的随访中，许多缓解都相当持久，”《柳叶刀》论文的第一作者Matthew Frank博士说道。“如果该结果在更大规模的试验中得到证实，这款疗法将优于这类患者目前所能接受的其他治疗方案。”

目前，由Frank博士所领导的2期试验正在进行患者招募，预计共募集高达123位患者入组，并在2025年上半年公布中期分析结果。

参考资料：

[1] Trial of cell-based therapy for high-risk lymphoma leads to FDA breakthrough designation. Retrieved July 11, 2024 from https://www.eurekalert.org/news-releases/1051012

[2] Frank M.J. et al. CD22-directed CAR T-cell therapy for large B-cell lymphomas progressing after CD19-directed CAR T-cell therapy: a dose-finding phase 1 study. (2024) DOI: https://doi.org/10.1016/S0140-6736(24)00746-3

[3] CARGO Therapeutics Announces Phase 1 Clinical Study of Firi-cel CAR T-Cell Therapy Published in The Lancet. Retrieved July 11, 2024 from https://investors.cargo-tx.com/news-releases/news-release-details/cargo-therapeutics-announces-phase-1-clinical-study-firi-cel-car

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