温馨提醒：本说明书仅供参考，最新的说明书详见药品附带的说明书。

1 适应症及用途

1.1 ROS1-阳性非小细胞肺癌

ROZLYTREK 适用于治疗经 FDA 批准的测试检测到的ROS1阳性转移性非小细胞肺癌 (NSCLC) 成年患者。

1.2 NTRK基因融合阳性实体瘤

ROZLYTREK 适用于治疗患有以下实体瘤的成人和 12 岁及以上儿童患者：

• 经 FDA 批准的测试检测发现，具有神经营养性酪氨酸受体激酶(NTRK)基因融合，且没有已知的获得性耐药突变，
• 是转移性的或手术切除可能导致严重的发病率，并且
• 治疗后病情进展或没有令人满意的替代疗法。

该适应症根据肿瘤反应率和反应持久性在加速批准下获得批准[见临床研究(14.2) ]。该适应症的继续批准可能取决于验证性试验中临床益处的验证和描述。

2 剂量和给药方法

2.1 患者选择

根据肿瘤或血浆标本中ROS1重排的存在选择用ROZLYTREK治疗转移性NSCLC的患者[见临床研究(14.1) ]。使用血浆样本进行检测仅适用于无法检测肿瘤组织的患者。

有关 FDA 批准的用于检测NSCLC ROS1重排的测试的信息，请访问 http://www.fda.gov/CompanionDiagnostics。

根据肿瘤或血浆标本中NTRK基因融合的存在，选择用 ROZLYTREK 治疗局部晚期或转移性实体瘤的患者[见临床研究(14.2) ]。使用血浆样本进行检测仅适用于无法检测肿瘤组织的患者。

有关 FDA 批准的用于检测实体瘤中NTRK基因融合的测试的信息，请访问 http://www.fda.gov/CompanionDiagnostics。

2.2 ROS1阳性非小细胞肺癌的推荐剂量

ROZLYTREK 的推荐剂量为每日一次口服 600 mg，无论是否与食物同食，直至疾病进展或出现不可接受的毒性。

2.3 NTRK基因融合阳性实体瘤的推荐剂量

成年人

成人 ROZLYTREK 的推荐剂量为每日一次口服 600 mg，无论是否与食物同服，直至疾病进展或出现不可接受的毒性。

12 岁及以上儿童患者（青少年）

ROZLYTREK 的推荐剂量基于体表面积 (BSA)，如下表 1所示。每天口服一次 ROZLYTREK，无论是否与食物同服，直至疾病进展或出现不可接受的毒性。

表 1：12 岁及以上儿科患者（青少年）的剂量

2.4 不良反应的剂量调整

表2提供了针对不良反应推荐的剂量减少。

表 2：针对 ROZLYTREK 不良反应的建议剂量减少

*对于后续修改，对于两次剂量减少后无法耐受 ROZLYTREK 的患者永久终止 ROZLYTREK。

表 3描述了针对特定不良反应的剂量修改。

表 3：针对不良反应的 ROZLYTREK 推荐剂量修改

2.5 药物相互作用的剂量调整

中度和强效 CYP3A 抑制剂

BSA 大于 1.50 m 2的成人和 12 岁以上儿童患者

避免 ROZLYTREK 与中度或强效 CYP3A 抑制剂共同给药。如果无法避免共同给药，请按如下方式减少 ROZLYTREK 剂量：

• 中度 CYP3A 抑制剂： 200 mg，口服，每日一次
• 强效 CYP3A 抑制剂：每日一次，口服 100 毫克

停用强或中度CYP3A抑制剂达3至5个消除半衰期后，恢复在开始CYP3A抑制剂之前服用的ROZLYTREK剂量[见药物相互作用( 7.1 )，临床药理学(12.3) ]。

2.6 管理

整个吞下胶囊。请勿打开、压碎、咀嚼或溶解胶囊内容物。

如果患者漏服一剂，指导患者补服该剂，除非下一剂在 12 小时内到期。

如果患者服药后立即呕吐，指导患者重复该剂量。

3 剂型和规格

硬胶囊：

• 100 毫克：2 号黄色不透明主体和盖子，主体上用蓝色墨水印有“ENT 100”。
• 200 毫克：0 号橙色不透明主体和盖子，主体上用蓝色墨水印有“ENT 200”。

4 禁忌症

没有任何。

5 警告和注意事项

5.1 充血性心力衰竭

在临床试验中接受 ROZLYTREK 的 355 名患者中，3.4%的患者发生充血性心力衰竭(CHF)，包括 3 级(2.3%) [见不良反应(6.1) ]。在临床试验中，未进行基线心功能和除心电图 (ECG) 之外的常规心脏监测，资格标准排除了研究开始 3 个月内患有症状性 CHF、心肌梗塞、不稳定心绞痛和冠状动脉搭桥术的患者。12 名 CHF 患者中，中位发病时间为 2 个月（范围：11 天至 12 个月）。其中 6 名患者 (50%) 中断了 ROZLYTREK，其中 2 名患者 (17%) 停止了 ROZLYTREK。在中断或终止 ROZLYTREK 并采取适当的医疗管理后，6 名患者 (50%) 的 CHF 得到缓解。此外，0.3% 的患者在没有 CHF 的情况下出现心肌炎。

对于有 CHF 症状或已知危险因素的患者，在开始 ROZLYTREK 之前评估左心室射血分数 (LVEF)。监测患者 CHF 的临床体征和症状，包括呼吸短促和水肿。对于患有心肌炎的患者，无论是否存在射血分数降低，可能需要进行 MRI 或心脏活检来做出诊断。对于新发或恶化的 CHF 患者，暂停 ROZLYTREK，采取适当的医疗管理，并重新评估 LVEF。根据CHF的严重程度或LVEF恶化，恢复至基线后以减低剂量恢复ROZLYTREK或永久终止[见剂量和给药方法(2.4) ]。

5.2 中枢神经系统的影响

接受 ROZLYTREK 的患者出现了广泛的中枢神经系统 (CNS) 不良反应，包括认知障碍、情绪障碍、头晕和睡眠障碍。

在临床试验中接受 ROZLYTREK 的 355 名患者中，96 名 (27%) 出现认知障碍；74 例 (77%) 患者在开始 ROZLYTREK 后 3 个月内出现症状。认知障碍包括认知障碍（8%）、混乱状态（7%）、注意力障碍（4.8%）、记忆障碍（3.7%）、健忘症（2.5%）、失语症（2.3%）、精神状态改变（2%） ）、幻觉（1.1%）和谵妄（0.8%）。4.5% 的患者发生 3 级认知不良反应。在 96 名认知障碍患者中，13% 需要减少剂量，18% 需要中断剂量，1% 由于认知不良反应而停用 ROZLYTREK。

在临床试验中接受 ROZLYTREK 的 355 名患者中，有 36 名 (10%) 出现情绪障碍。出现情绪障碍的中位时间为 1 个月（范围：1 天至 9 个月）。≥ 1% 的患者出现情绪障碍，包括焦虑 (4.8%)、抑郁 (2.8%) 和激越 (2%)。0.6% 的患者出现 3 级情绪障碍。据报道，治疗结束 11 天后，有一名患者自杀身亡。在 36 名经历过情绪障碍的患者中，6% 需要减少剂量，6% 需要中断剂量，没有患者因情绪障碍而停用 ROZLYTREK。

355 名患者中有 136 名（38%）出现头晕。在 136 名出现头晕的患者中，2.2% 的患者出现 3 级头晕。10% 的患者需要减少剂量，7% 的患者需要中断剂量，0.7% 的患者因头晕而停止 ROZLYTREK。

在临床试验中接受 ROZLYTREK 的 355 名患者中，51 名 (14%) 出现睡眠障碍。睡眠障碍包括失眠（7%）、嗜睡（7%）、嗜睡（1.1%）和睡眠障碍（0.3%）。0.6% 的患者出现 3 级睡眠障碍。在 51 名经历睡眠障碍的患者中，6% 需要减少剂量，并且没有患者因睡眠障碍而中断 ROZLYTREK。

有和无中枢神经系统转移的患者中枢神经系统不良反应的发生率相似；然而，头晕（38% vs 31%）、头痛（21% vs 13%）、感觉异常（20% vs 6%）、平衡障碍（13% vs 4%）和精神错乱（11% vs 2与未接受过 CNS 照射的患者 (N = 48) 相比，先前接受过 CNS 照射的 CNS 转移患者 (N = 90) 似乎有所增加。

使用 ROZLYTREK 向患者和护理人员告知这些风险。如果患者出现中枢神经系统不良反应，建议患者不要驾驶或操作危险机械。暂停并在改善后以相同或减低剂量恢复，或根据严重程度永久终止ROZLYTREK [见剂量和给药方法(2.4) ]。

5.3 骨骼骨折

ROZLYTREK 会增加骨折的风险。在包括 338 名成年患者和 30 名儿科患者在内的扩大的安全人群中，在临床试验中接受 ROZLYTREK，5% 的成年患者和 23% 的儿科患者经历骨折[见特殊人群中使用( 8.4 ) ]。在成人患者中，一些骨折发生在跌倒或其他创伤影响区域的情况下，而在儿科患者中，所有骨折都发生在轻微或无创伤的患者中。一般来说，对骨折部位肿瘤受累的评估不充分；然而，一些患者报告放射学异常可能表明肿瘤受累。在成人和儿童患者中，大多数骨折是髋部或其他下肢骨折（例如股骨或胫骨干）。少数患者发生双侧股骨颈骨折。成人骨折的中位时间为 3.8 个月（范围：0.3 至 18.5 个月），儿童患者为 4.0 个月（范围：1.8 个月至 7.4 个月）。41% 的成人患者和 43% 的儿童患者因骨折而中断 ROZLYTREK。

及时评估出现骨折体征或症状（例如疼痛、活动能力改变、畸形）的患者。没有关于 ROZLYTREK 对已知骨折愈合和未来骨折风险的影响的数据。

5.4 肝毒性

在接受 ROZLYTREK 的 355 名患者中，42% 的患者发生任何级别的 AST 升高，36% 的患者发生任何级别的 ALT 升高。3 – 4 级 AST 或 ALT 升高分别发生在 2.5% 和 2.8% 的患者中；发生率可能被低估，因为 4.5% 的患者没有进行治疗后肝功能测试[见不良反应(6.1) ]。AST 升高的中位时间为 2 周（范围：1 天至 29.5 个月）。ALT 升高的中位时间为 2 周（范围：1 天至 9.2 个月）。分别有 0.8% 和 0.8% 的患者因 AST 或 ALT 升高而导致剂量中断或减少。ROZLYTREK 由于 0.8% 的患者中 AST 或 ALT 升高而终止。

在治疗的第一个月期间每两周监测一次肝脏测试，包括 ALT 和 AST，然后每月一次，并根据临床情况进行监测。根据严重程度暂停或永久停止 ROZLYTREK。如果暂停，以相同或减少的剂量恢复ROZLYTREK [见剂量和给药方法(2.4) ]。

5.5 高尿酸血症

在临床试验中接受 ROZLYTREK 的 355 名患者中，有 32 名患者 (9%) 出现高尿酸血症，报告为伴有症状的不良反应以及尿酸水平升高。1.7%的患者出现4级高尿酸血症，其中1名患者因肿瘤溶解综合征死亡。32例出现高尿酸血症不良反应的患者中，34%需要降尿酸药物降低尿酸水平，6%需要减少剂量，6%需要中断剂量。在不中断或减少 ROZLYTREK 剂量的情况下开始降尿酸药物治疗后，73% 的患者高尿酸血症得到缓解。没有患者因高尿酸血症而终止 ROZLYTREK。

在开始 ROZLYTREK 之前和治疗期间定期评估血清尿酸水平。监测患者高尿酸血症的体征和症状。根据临床指示开始使用降尿酸药物治疗，并根据高尿酸血症的体征和症状停用 ROZLYTREK。根据严重程度症状或体征改善后以相同或减少剂量恢复ROZLYTREK [见剂量和给药方法(2.4) ]。

5.6 QT间期延长

在整个临床试验中接受 ROZLYTREK 的 355 名患者中，至少进行过一次基线后心电图评估的患者中有 3.1% 在开始 ROZLYTREK 后经历了 QTcF 间期延长 > 60 ms，0.6% 的 QTcF 间期延长 > 500 ms [见不良反应] (6.1)，临床药理学(12.2) ]。

监测已经患有 QTc 间期延长或有发生 QTc 间期延长的重大风险的患者，包括已知的长 QT 综合征、临床上显着的缓慢性心律失常、严重或不受控制的心力衰竭以及服用其他与 QT 延长相关的药品的患者。在基线和治疗期间定期评估 QT 间期和电解质，根据充血性心力衰竭、电解质异常或已知可延长 QTc 间期的伴随药物等危险因素调整频率。根据QTc间期延长的严重程度，暂停ROZLYTREK然后以相同或减低剂量恢复，或永久终止[见剂量和给药方法(2.4) ]。

5.7 视力障碍

在跨临床试验接受ROZLYTREK的355例患者中，21%的患者发生视力改变，包括1级(17%)、2级(2.8%)和3级(0.8%)[见不良反应( 6.1 ) ]。发生率≥1%的视力障碍包括视力模糊(9%)、畏光(5%)、复视(3.1%)、视力障碍(2%)、闪光(1.1%)、白内障(1.1%)和玻璃体飞蚊症( 1.1%）。

对于出现新的视力变化或干扰日常生活活动的变化的患者，暂停 ROZLYTREK 直至改善或稳定，并根据临床情况进行眼科评估。改善或稳定后，以相同或减少的剂量恢复ROZLYTREK [见剂量和给药方法(2.4) ]。

5.8 胚胎-胎儿毒性

根据先天性突变导致 TRK 信号变化的人类文献报告、动物研究结果及其作用机制，ROZLYTREK 在给孕妇服用时可能会对胎儿造成伤害。根据曲线下面积（AUC），对怀孕大鼠给予恩曲替尼导致畸形，其暴露量约为人类 600 mg 剂量暴露量的 2.7 倍。

告知孕妇对胎儿的潜在风险。建议有生育潜力的女性患者在用 ROZLYTREK 治疗期间和最终剂量后 5 周内使用有效的避孕措施。忠告有生殖潜力的女性伴侣的男性用ROZLYTREK治疗期间和最终剂量后共3个月使用有效避孕[见在特殊人群中使用( 8.1，8.3 ) ]。

6 不良反应

标签中其他地方描述了以下具有临床意义的不良反应：

• 充血性心力衰竭[参见警告和注意事项(5.1) ]
• 中枢神经系统影响[参见警告和注意事项 (5.2) ]
• 骨骼骨折[参见警告和注意事项 (5.3) ]
• 肝毒性[见警告和注意事项(5.4) ]
• 高尿酸血症[见警告和注意事项(5.5) ]
• QT 间期延长[参见警告和注意事项 (5.6) ]
• 视力障碍[参见警告和注意事项 (5.7) ]

6.1 临床试验经验

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，一种药物临床试验中观察到的不良反应率不能直接与另一种药物临床试验中的发生率进行比较，并且可能无法反映实践中观察到的发生率。

警告和注意事项及下文中的数据反映了 355 名患者暴露于 ROZLYTREK 的情况，其中包括 172 名患者（48%）暴露 6 个月或更长时间和 84 名患者（24%）暴露 1 年或更长时间。ROZLYTREK 在一项成人剂量探索试验 [ALKA (n = 57)]、一项成人剂量探索和活性评估试验 [STARTRK-1 (n = 76)]、一项剂量探索和活性评估试验中进行研究在儿童和成人患者中进行的试验 [STARTRK-NG (n = 16)]，以及在成人中进行的一项单臂活动估计试验 [STARTRK-2 (n = 206)]。

人口特征为： 中位年龄 55 岁（范围：4 至 86 岁）；5% (n = 17) 年龄小于 18 岁；55%为女性；66% 是白人，23% 是亚裔，5% 是黑人；3% 是西班牙裔/拉丁裔。最常见的肿瘤（≥ 5%）是肺癌（56%）、肉瘤（8%）和结肠癌（5%）。42% 存在ROS1基因融合， 20% 存在NTRK基因融合。大多数成人 (75%) 每天口服一次 ROZLYTREK 600 mg。成人剂量范围为100 mg/m 2至1600 mg/m 2每日一次，儿童患者剂量范围为250 mg/m 2至750 mg/m 2每日一次。ROZLYTREK 不适用于 12 岁以下的儿科患者[参见在特定人群中的使用 (8.4) ]。

39%的患者出现严重不良反应。最常见的严重不良反应（≥2%）为肺炎（3.9%）、呼吸困难（3.7%）、胸腔积液（3.4%）、败血症（2.5%）、肺栓塞（2.3%）、呼吸衰竭（2%）和发热（2%）。60%的患者出现3级或4级不良反应；最常见（≥2%）是肺部感染（5%）、体重增加（7%）、呼吸困难（6%）、疲劳/无力（5%）、认知障碍（4.5%）、晕厥（2.5%）、肺栓塞（3.4%）、缺氧（3.4%）、胸腔积液（3.1%）、低血压（2.8%）、腹泻（2%）和尿路感染（2.5%）。致命事件包括呼吸困难（0.6%）、肺炎（0.6%）、败血症（0.6%）、自杀（0.3%）、大肠穿孔（0.3%）和肿瘤溶解综合征（0.3%）。

接受 ROZLYTREK 治疗的患者中有 9% 因不良反应而永久停药。导致永久停药的最常见不良反应（每种< 1%）是肺炎、心跳呼吸骤停、呼吸困难和疲劳。

46% 的患者因不良反应而中断剂量。导致中断的最常见不良反应（≥2%）是血肌酐升高（4%）、疲劳（3.7%）、贫血（3.1%）、腹泻（2.8%）、发热（2.8%）、头晕（2.5） %）、呼吸困难（2.3%）、恶心（2.3%）、肺炎（2.3%）、认知障碍（2%）和中性粒细胞减少症（2%）。

接受 ROZLYTREK 治疗的患者中有 29% 因不良反应而减少剂量。导致剂量减少（≥1%）的最常见不良反应是头晕（3.9%）、血肌酐升高（3.1%）、疲劳（2.3%）、贫血（1.7%）和体重增加（1.4%）。

最常见的不良反应（≥20%）是疲劳、便秘、味觉障碍、水肿、头晕、腹泻、恶心、感觉迟钝、呼吸困难、肌痛、认知障碍、体重增加、咳嗽、呕吐、发热、关节痛和视力障碍。

表 4总结了在这 355 名患者中观察到的不良反应。

表 4：接受 ALKA、STARTRK-1、STARTRK-2 和 STARTRK-NG 中 ROZLYTREK 治疗的患者的不良反应 (≥ 10%)

表 5：接受 ALKA、STARTRK-1、STARTRK-2 和 STARTRK-NG 治疗的 ROZLYTREK 患者的实验室异常（≥ 20%）较基线恶化

AST：天冬氨酸转氨酶；ALT：丙氨酸转氨酶

*每个实验室参数的分母基于具有基线和可用治疗后实验室值的患者数量，范围为 111 至 346 名患者。

†基于NCI CTCAE v5.0

‡NE = 不可评估。由于未收集空腹血糖值，因此无法根据 NCI CTCAE v5.0 确定 1 级和 2 级。

7 药物相互作用

7.1 其他药物对 ROZLYTREK 的影响

中度和强效 CYP3A 抑制剂

BSA 大于 1.50 m 2的成人和 12 岁以上儿童患者

ROZLYTREK与强或中度CYP3A抑制剂的共同给药增加entrectinib血浆浓度[见临床药理学(12.3) ]，这可能增加不良反应的频率或严重程度。避免强或中度 CYP3A 抑制剂与 ROZLYTREK 共同给药。如果共同给药是不可避免的，减少ROZLYTREK剂量[见剂量和给药方法(2.5)，临床药理学(12.3) ]。

BSA 小于或等于 1.50 m 2的 12 岁及以上儿童患者

避免ROZLYTREK与中度或强CYP3A抑制剂共同给药[见临床药理学(12.3) ]。

在 ROZLYTREK 治疗期间避免使用葡萄柚产品，因为它们含有 CYP3A 抑制剂。

中度和强效 CYP3A 诱导剂

ROZLYTREK与强或中度CYP3A诱导剂共同给药降低entrectinib血浆浓度[见临床药理学(12.3) ]，这可能降低ROZLYTREK疗效。避免强和中度 CYP3A 诱导剂与 ROZLYTREK 共同给药。

7.2 延长QT间期的药物

ROZLYTREK 可能会导致 QTc 间期延长。避免 ROZLYTREK 与已知可能延长 QT/QTc 间期的其他产品共同给药[见警告和注意事项(5.6)，临床药理学(12.2) ]。

8 在特定人群中的使用

8.1 怀孕

风险总结

根据先天性突变导致 TRK 信号变化的人类文献报告、动物研究结果及其作用机制[见临床药理学(12.1) ]，ROZLYTREK 当给予孕妇时可能会造成胎儿伤害。没有关于孕妇使用 ROZLYTREK 的可用数据。在器官形成期间对怀孕大鼠给予恩曲替尼导致畸形，母体暴露量约为人类暴露量 600 mg 的 2.7 倍（见数据）。告知孕妇对胎儿的潜在风险。

在美国普通人群中，临床认可的妊娠中重大出生缺陷和流产的背景风险估计分别为 2% 至 4% 和 15% 至 20%。

数据

人类数据

已发表的关于 TRK 通路蛋白先天性突变个体的报告表明，TRK 介导的信号传导减少与肥胖、发育迟缓、认知障碍、对疼痛不敏感和无汗症相关。

动物数据

恩曲替尼在器官形成期间以 200 mg/kg 的剂量给予妊娠大鼠[导致暴露量高达 600 mg 剂量下人类暴露量 (AUC) 的 2.7 倍]，导致母体毒性和胎儿畸形，包括身体闭合缺陷。脐膨出和腹裂）以及椎骨、肋骨和四肢畸形（小肢畸形和足足畸形），但不包括胚胎致死性。剂量≥ 12.5 和 50 mg/kg [分别约为 600 mg 剂量下人体暴露量 (AUC) 的 0.2 和 0.9 倍]时，胎儿体重降低，骨骼骨化减少。

8.2 哺乳期

风险总结

没有关于人乳中是否存在恩曲替尼或其代谢物或其对母乳喂养儿童或产奶量影响的数据。由于 ROZLYTREK 对母乳喂养的儿童有潜在的不良反应，建议哺乳期妇女在 ROZLYTREK 治疗期间和最终剂量后 7 天内停止母乳喂养。

8.3 女性和男性的生殖潜力

妊娠测试

在开始 ROZLYTREK 之前验证具有生殖潜力的女性的妊娠状态[见在特殊人群中使用(8.1) ]。

避孕

当给予孕妇时，ROZLYTREK可能会导致胚胎-胎儿伤害[见特殊人群中使用(8.1) ]。

女性

忠告生殖潜力女性患者用ROZLYTREK治疗期间和最终剂量后共至少5周使用有效避孕[见在特殊人群中使用(8.1) ]。

男性

忠告有生殖潜力女性伴侣的男性患者用ROZLYTREK治疗期间和最终剂量后共3个月使用有效避孕[见非临床毒理学(13.1) ]。

8.4 儿童使用

ROZLYTREK 在 12 岁及以上患有NTRK基因融合实体瘤的儿科患者中的安全性和有效性已得到证实。ROZLYTREK 在青少年患者中的有效性是根据对携带NTRK基因融合体（ALKA、STARTRK-1 和 STARTRK-2）的实体瘤成年患者进行的三项开放标签、单臂临床试验的数据和药代动力学的推断得出的参加 STARTRK-NG 的青少年的数据。基于体表面积的 ROZLYTREK 剂量在 12 岁及以上儿科患者中导致与接受 ROZLYTREK 剂量 600 mg 的成人相似的全身暴露[见剂量和给药方法(2.3)，不良反应( 6.1 )，临床药理学(12.3)、临床研究(14.2) ]。

ROZLYTREK 在儿科患者中的临床经验有限。ROZLYTREK 在 12 岁及以上儿童患者中的安全性是根据成人数据和 STARTRK-NG 中 30 名儿童患者的数据推断得出的。在这 30 名患者中，7% 的年龄 < 2 岁 (n = 2)，77% 的年龄为 2 至 < 12 岁 (n = 23)，17% 的年龄为 12 至 < 18 岁 (n = 5)；57% 患有转移性疾病 (n = 17)，44% 患有局部晚期疾病 (n = 13)；所有患者都曾接受过癌症治疗，包括手术、放疗或全身治疗。最常见的癌症是神经母细胞瘤（47%）、原发性中枢神经系统肿瘤（30%）和肉瘤（10%）。所有儿童患者的中位暴露时间为 4.2 个月（范围：0.2 至 22.7 个月）。

由于儿童和成人患者数量较少，ROZLYTREK临床研究的单臂设计，以及儿童和成人患者感染易感性差异等混杂因素，无法确定观察到的发病率差异是否存在ROZLYTREK 的不良反应与患者年龄或其他因素有关。在一个包含 338 名成人患者和 30 名接受 ROZLYTREK 临床试验的儿童患者的扩展安全数据库中，与接受 ROZLYTREK 治疗的儿童患者 (n = 30) 相比，儿童患者 (n = 30) 中发生频率更高 (≥ 5%) 的 3 级或 4 级不良反应和实验室异常成人 (n = 338) 的症状为中性粒细胞减少症 (27% vs 2%)、骨折 (23% vs 5%)、体重增加 (20% vs 7%)、血小板减少症 (10% vs 0.3%)、淋巴细胞减少症 (7% vs 0.3%) 1%), γ-谷氨酰转移酶增加（7% vs 0%），以及设备相关感染（7% vs 0.3%）。3 名儿童患者因不良反应（4 级肺水肿、3 级呼吸困难和 4 级胰腺炎）而终止 ROZLYTREK。

ROZLYTREK 在患有NTRK基因融合的 12 岁以下实体瘤儿科患者中的安全性和有效性尚未确定。

ROZLYTREK 在ROS1阳性 NSCLC儿童患者中的安全性和有效性尚未确定。

幼年动物毒性数据

在一项为期 13 周的幼年大鼠毒理学研究中，动物从出生后第 7 天到第 97 天（大约相当于新生儿到成年期）每天给药。恩曲替尼导致：

• 剂量≥ 4 mg/kg/天（约 600 mg 剂量下人体暴露量 (AUC) 的 0.06 倍）时，体重增加减少，性成熟延迟，
• 神经行为评估缺陷，包括功能观察电池以及学习和记忆（剂量≥8毫克/公斤/天，大约是人体暴露于600毫克剂量的0.14倍），以及
• 剂量≥ 16 mg/kg/天（约为 600 mg 剂量人体暴露量的 0.18 倍）时，股骨长度缩短。

8.5 老年人使用

在临床试验中接受 ROZLYTREK 的 355 名患者中，25% 为 65 岁或以上，5% 为 75 岁或以上。ROZLYTREK 的临床研究没有纳入足够数量的老年患者来确定他们的反应是否与年轻患者不同。

8.6 肾损伤

对于轻度或中度肾功能不全的患者（根据 Cockcroft-Gault 方程计算，CLcr 30 至 < 90 mL/min），建议无需调整剂量。尚未在有严重肾受损患者(CLcr < 30 mL/min)中研究ROZLYTREK [见临床药理学(12.3) ]。

8.7 肝损伤

中度肝受损（任何天冬氨酸转氨酶总胆红素 > 1.5 – 3.0 倍 ULN）或重度肝受损（任何天冬氨酸转氨酶总胆红素 > 3.0 倍 ULN）对推荐剂量 ROZLYTREK 安全性的影响尚不清楚。在确定是否对中度至重度肝功能损害患者给予 ROZLYTREK 之前，请考虑 ROZLYTREK 的风险效益概况。更频繁地监测有肝受损患者的ROZLYTREK不良反应，因为这些患者发生不良反应的风险可能增加[见临床药理学(12.3) ]。

11 描述

Entrectinib是一种激酶抑制剂。entrectinib的分子式为C 31 H 34 F 2 N 6 O 2，​​分子量为560.64道尔顿。化学名称为N-[5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基) ）苯甲酰胺。entrectinib的化学结构如下：

恩曲替尼是白色至淡粉色粉末。

口服用ROZLYTREK（entrectinib）胶囊以印刷硬壳胶囊形式提供，含有 100 mg（黄色不透明 HPMC 胶囊）或 200 mg entrectinib （橙色不透明 HPMC 胶囊）。非活性成分是酒石酸、无水乳糖、羟丙甲纤维素、交聚维酮、微晶纤维素、胶体二氧化硅和硬脂酸镁。

黄色不透明胶囊壳含有羟丙甲纤维素、二氧化钛和黄色氧化铁。橙色不透明胶囊壳含有羟丙甲纤维素、二氧化钛和 FD&C 黄#6。该印刷油墨含有虫胶、丙二醇、浓氨溶液和FD&C蓝#2铝色淀。

12 临床药理学

12.1 作用机制

Entrectinib是原肌球蛋白受体酪氨酸激酶 (TRK) TRKA、TRKB 和 TRKC（分别由神经营养性酪氨酸受体激酶 [ NTRK ] 基因NTRK1、NTRK2和NTRK3编码）、原癌基因酪氨酸蛋白激酶 ROS1 的抑制剂（ ROS1) 和间变性淋巴瘤激酶 (ALK)，IC 50值为 0.1 至 2 nM。Entrectinib还抑制 JAK2 和 TNK2，IC 50值 > 5 nM。entrectinib的主要活性代谢物M5 对 TRK、ROS1 和 ALK 显示出相似的体外活性。

包含 TRK、ROS1 或 ALK 激酶结构域的融合蛋白可以通过下游信号通路的过度激活来驱动致瘤潜力，从而导致不受限制的细胞增殖。Entrectinib在体外和体内均表现出对来自多种携带NTRK、ROS1和ALK融合基因的肿瘤类型的癌细胞系的抑制作用。

Entrectinib在多种动物物种（小鼠、大鼠和狗）中表现出稳态脑与血浆浓度比为 0.4 – 2.2，并在颅内植入 TRKA 和 ALK 驱动肿瘤细胞的小鼠中表现出体内抗肿瘤活性线。

12.2 药效学

恩曲替尼暴露-反应关系和药效学反应的时程尚不清楚。

心脏电生理学

在整个临床试验中，355 名患者中，3.1% 的患者在空腹或进食条件下每天接受 100 mg 至 2600 mg 剂量的 ROZLYTREK（75% 每天口服一次 600 mg），并且至少进行过一次基线后心电图评估，经历了开始ROZLYTREK后QTcF间期延长> 60 ms和0.6%有QTc间期> 500 ms [见警告和注意事项(5.6) ]。

12.3 药代动力学

在ROS1阳性 NSCLC、NTRK基因融合阳性实体瘤成年患者和健康受试者中对恩曲替尼及其药理活性主要循环代谢物 M5 的药代动力学进行了表征。entrectinib和 M5的药代动力学是线性的，不具有剂量依赖性或时间依赖性。每天给予 ROZLYTREK 后， entrectinib在一周内达到稳态，M5 在两周内达到稳态。entrectinib和 M5的药代动力学参数如表 6所示。

表 6： Entrectinib和代谢物 M5的药代动力学参数

*几何平均数

吸收

口服 600 mg 剂量后 4-6 小时达到最大恩曲替尼血浆浓度。

食物的影响

高脂肪（约占总热量含量的 50%）、高热量（约 800 至 1000 卡路里）膳食对恩曲替尼暴露没有显着影响。

分配

Entrectinib及其活性主要代谢物 M5 在体外与人血浆蛋白的结合率均 > 99%。

entrectinib和 M5 的 估计表观分布容积 (V/F) 分别为 551 L 和 81.1 L。

消除

entrectinib和 M5的估计表观清除率 (CL/F) 分别为 19.6 L/h 和 52.4 L/h 。entrectinib和 M5的消除半衰期估计分别为 20 小时和 40 小时。

代谢

恩曲替尼主要由 CYP3A4 (~76%) 代谢。活性代谢物 M5（由 CYP3A4 形成）是唯一确定的主要活性循环代谢物。M5 在体外具有与恩曲替尼相似的药理效力，患者稳态时循环 M5 暴露量为相应恩曲替尼暴露量的 40%。

排泄

口服单剂量[ 14 C]标记的恩曲替尼后，83%的放射性通过粪便排泄（36%的剂量为未变化的恩曲替尼，22%为M5），尿液中的排泄量极少（3%）。

特定人群

根据年龄（12岁至86岁）、性别、种族（白人、亚洲人和黑人）、体重（32至130公斤）和轻度至中度肾功能不全（CLcr），未观察到恩曲替尼药代动力学存在临床显着差异。基于群体药代动力学分析，30 至 < 90 mL/min）和轻度肝功能不全（总胆红素≤ 1.5 倍 ULN，天冬氨酸转氨酶 > ULN 或总胆红素 > 1.0 – 1.5 倍 ULN，任何天冬氨酸转氨酶）。严重肾功能损害对恩曲替尼药代动力学的影响尚不清楚。

肝损伤

单次口服剂量 ROZLYTREK 100 mg（推荐剂量的 1/6）后，与轻度肝受损组相比， entrectinib AUC INF增加 39%，中度肝受损组增加 39%，重度肝受损组增加 23%至肝功能正常组。与正常肝功能组相比，恩曲替尼和 M5的联合 AUC最后在轻度肝功能损害组增加了 16%，在中度肝功能损害组中增加了 16%，在重度肝功能损害组中增加了 4%。在肝损伤组中观察到恩曲替尼的全身暴露存在很大差异。

儿科患者

儿科患者 12 岁以下体表面积剂量 600 mg（BSA > 1.50 m 2）、500 mg（BSA 1.11 至 1.50 m 2）和 400 mg（BSA 0.91 至 1.10 m 2 ）的预计全身暴露量和老年人与成人600 mg剂量下的暴露相当[见特殊人群中的使用(8.4) ]。

药物相互作用研究

临床研究

CYP3A抑制剂对Entrectinib的影响：伊曲康唑(一种强CYP3A抑制剂)与单次100 mg ROZLYTREK剂量的共同给药增加entrectinib AUC 0-INF 6-倍和C max 1.7-倍[见药物相互作用(7.1) ]。预计中度 CYP3A 抑制剂与 ROZLYTREK 共同给药将使entrectinib AUC 0-Tau增加3 倍，C max增加 2.9 倍。

CYP3A诱导剂对Entrectinib的影响：利福平(一种强CYP3A诱导剂)与单次600 mg ROZLYTREK剂量的共同给药减低entrectinib AUC 0-INF 77%和C max 56% [见药物相互作用(7.1) ]。 中度 CYP3A 诱导剂与 ROZLYTREK 的共同给药预计可降低entrectinib AUC 0-Tau 56% 和 C max 43%。

胃酸减少药物对恩曲替尼的影响：质子泵抑制剂（PPI）、兰索拉唑与单次 600 mg ROZLYTREK 剂量的共同给药降低恩曲替尼AUC 25% 和 C max 23%。

Entrectinib对CYP底物的影响：患者中ROZLYTREK 600 mg每天1次与口服咪达唑仑(一种敏感CYP3A底物)共同给药增加咪达唑仑AUC 50%但减低咪达唑仑C max 21% [见药物相互作用(7.1) ]。

Entrectinib对转运蛋白的影响：单次 600 mg ROZLYTREK 剂量与地高辛 [一种敏感的 P-糖蛋白 (P-gp) 底物] 共同给药使地高辛 C max增加28%，AUC 增加 18%。

体外研究

Entrectinib不是 P-gp 或 BCRP 的底物，但 M5 是 P-gp 和 BCRP 的底物。Entrectinib和 M5 不是 OATP1B1 或 OATP1B3 的底物。

13 非临床毒理学

13.1 致癌、突变、生育能力受损

未对恩曲替尼进行致癌性研究。在细菌回复突变 (Ames) 试验中，恩曲替尼在体外没有致突变性；然而，对培养的人外周血淋巴细胞进行的体外测定确实证明了染色体分离异常（非均生性）的可能性。在大鼠体内微核试验中， Entrectinib不具有致畸性或非致畸性，并且在大鼠彗星试验中不会诱导 DNA 损伤。

未对恩曲替尼进行专门的生育力研究。除了雄性狗前列腺重量呈剂量依赖性下降外，在大鼠和狗中进行的一般毒理学研究中，在导致暴露量高达人类暴露量约 3.2 倍的剂量下，没有观察到对雄性和雌性生殖器官的影响。 600 mg 剂量的 AUC）。

14 临床研究

14.1 ROS1-阳性非小细胞肺癌

ROZLYTREK 的疗效在ROS1阳性转移性 NSCLC患者亚组中进行评估，这些患者接受不同剂量和时间表的 ROZLYTREK（90% 每天口服一次 ROZLYTREK 600 mg），并入组三个多中心、单臂、开放标签临床试验：ALKA、STARTRK-1 (NCT02097810) 和 STARTRK-2 (NCT02568267)。要纳入该汇总亚组，患者必须具有组织学证实的复发性或转移性ROS1阳性 NSCLC、ECOG 表现状态 ≤ 2、根据 RECIST v 1.1 可测量疾病、从首次治疗后起随访≥ 18 个月肿瘤评估，且之前未接受 ROS1 抑制剂治疗。ROS1的鉴定当地实验室使用荧光原位杂交 (FISH)、下一代测序 (NGS) 或聚合酶链反应 (PCR) 实验室开发的测试前瞻性地确定肿瘤标本中的基因融合。所有患者均在基线时接受中枢神经系统损伤评估。主要疗效结果指标是根据 RECIST v1.1 通过盲法独立中央审查 (BICR) 评估的总体缓解率 (ORR) 和缓解持续时间 (DOR)。BICR 根据 RECIST v1.1 评估颅内反应。每 8 周进行一次影像学肿瘤评估。

在 92 名ROS1阳性 NSCLC患者中评估了疗效。中位年龄为 53 岁（范围：27 至 86 岁）；女性（65%）；白人 (48%)、亚洲人 (45%) 和黑人 (5%)；西班牙裔或拉丁裔 (2.4%)；从不吸烟（59%）；ECOG 表现状态 0 或 1 (88%)。99% 的患者患有转移性疾病，其中 42% 患有中枢神经系统转移；96%患有腺癌；65% 的患者之前因转移性或复发性疾病接受过铂类化疗，并且在铂类辅助或新辅助治疗后不到 6 个月内没有患者出现进展。ROS1阳性率由 NGS 确定，占 79%，FISH 确定为 16%，PCR 确定为 4%。25% 的中心实验室使用经过分析验证的 NGS 测试 确认了ROS1阳性。

功效结果总结于表7中。

表 7：根据 BICR 评估得出的 ROS1 阳性 NSCLC 患者的疗效结果

使用 Clopper-Pearson 方法计算的置信区间 (CI)。

*观察到的 DOR

†表示持续响应

在 92 名患者中，10 名患者在基线时经 BICR 评估有可测量的 CNS 转移，并且在进入研究前 2 个月内未接受过脑部放射治疗。在这 10 名患者中，有 7 名观察到颅内病变有反应。

14.2 NTRK基因融合阳性实体瘤

ROZLYTREK 的疗效在具有 NTRK 的不可切除或转移性实体瘤成年患者的汇总亚组中进行了评估基因融合参加了三项多中心、单臂、开放标签临床试验之一：ALKA、STARTRK-1 (NCT02097810) 和 STARTRK-2 (NCT02568267)。要纳入该合并亚组，患者必须在接受全身治疗后病情出现进展（如果有），否则需要进行手术，导致局部晚期疾病显着发病；根据 RECIST v1.1 可测量的疾病；从第一次治疗后肿瘤评估起至少进行 2 年的随访；且既往未接受 TRK 抑制剂治疗。患者接受不同剂量和时间表的 ROZLYTREK（94% 每天口服一次 ROZLYTREK 600 mg），直到出现不可接受的毒性或疾病进展。NTRK阳性的鉴定基因融合状态是在当地实验室或中心实验室使用各种基于核酸的测试前瞻性确定的。主要疗效结果指标是 ORR 和 DOR，由 BICR 根据 RECIST v1.1 确定。颅内反应根据 RECIST v1.1 由 BICR 评估。每 8 周进行一次影像学肿瘤评估。

在首批 54 名接受NTRK治疗的实体瘤成年患者中评估了疗效基因融合纳入这些试验。中位年龄为 58 岁（范围：21 至 83 岁）；女性（59%）；白人 (80%)、亚洲人 (13%) 以及西班牙裔或拉丁裔 (7%)；ECOG 表现状态为 0 (43%) 或 1 (46%)。96% 的患者患有转移性疾病，其中 22% 患有中枢神经系统转移，4% 患有局部晚期、不可切除的疾病。所有患者均接受过癌症治疗，包括手术 (n = 43)、放疗 (n = 36) 或全身治疗 (n = 48)。40 名患者 (74%) 之前接受过针对转移性疾病的全身治疗，其中中位数为 1 种既往全身治疗方案，17% (n = 9) 接受过 3 种或更多既往全身治疗方案。最常见的癌症是肉瘤（24%）、肺癌（19%）、唾液腺肿瘤（13%）、乳腺癌（11%）、甲状腺癌（9%）和结直肠癌（7%）。通过 NGS 检测到NTRK基因融合，2 例 (4%)通过其他核酸检测检测到NTRK基因融合。83% 的患者使用经过分析验证的 NGS 测试获得了中心实验室对NTRK基因融合的确认。

功效结果总结于表8、9和10中。

表 8：携带 NTRK 基因融合的实体瘤患者的疗效结果

*观察到的 DOR

†表示持续响应

表 9：按肿瘤类型划分的功效

MASC: 乳腺类似分泌癌；NA = 不适用；PR = 部分反应。

*表示持续响应

表 10：NTRK 基因融合伙伴的功效结果

PR = 部分缓解；PD = 疾病进展；SD = 疾病稳定；NA = 不适用；NE = 不可评估。

*表示持续响应

在先前接受转移性疾病全身治疗的患者子集中，ORR 为 53%，与总体人群相似。在 54 名成年患者中，4 名患者在基线时经 BICR 评估有可测量的 CNS 转移，并且在进入研究后 2 个月内未接受过脑部放射治疗。在这 4 名患者中，有 3 名观察到颅内病变有反应。

16 如何供应/储存和处理

• 100毫克硬胶囊：2号黄色不透明，用蓝色墨水印有“ENT 100”；可用：

HDPE 瓶装 30 粒胶囊：NDC 50242-091-30

• 200 mg 硬胶囊：0号橙色不透明，用蓝色墨水印有“ENT 200”；可用：

HDPE 瓶，90 粒胶囊：NDC 50242-094-90

储存温度低于 30°C (86°F)。

将 ROZLYTREK 胶囊存放在原来的容器中，并保持瓶子紧闭，以防受潮。

17 患者咨询信息

建议患者阅读 FDA 批准的患者标签（患者信息）。

充血性心力衰竭

• 告知患者CHF的风险并建议患者立即联系他们的医疗保健提供者以发现任何新的或恶化的CHF体征或症状[见警告和注意事项(5.1) ]。

中枢神经系统的影响

• 建议患者如果出现新的或恶化的中枢神经系统症状，请告知其医疗保健提供者。指导患者如果正在经历中枢神经系统不良反应，不要驾驶或操作危险机械[见警告和注意事项(5.2) ]。

骨骼骨折

• 告知患者服用 ROZLYTREK 的患者有骨折报告。建议患者向其医疗保健提供者报告疼痛、活动能力变化或畸形等症状[见警告和注意事项(5.3) ]。

肝毒性

• 忠告患者他们需要接受实验室检查以监测肝功能并立即报告肝毒性症状[见警告和注意事项(5.4) ]。

高尿酸血症

• 建议患者如果出现与高尿酸血症相关的体征或症状，告知其医疗保健提供者[见警告和注意事项(5.5) ]。

QT间期延长

• 告知患者QT间期延长的风险，并建议患者立即联系他们的医疗保健提供者以发现任何QT间期延长的症状[见警告和注意事项(5.6) ]。

视力障碍

• 建议患者如果出现视力变化，告知其医疗保健提供者[见警告和注意事项(5.7) ]。

胚胎-胎儿毒性

• 告知孕妇和具有生殖潜力的女性对胎儿的潜在风险。建议女性将已知或疑似怀孕的情况告知其医疗保健提供者[参见警告和注意事项（5.8），在特定人群中使用（ 8.1，8.3 ） ]。
• 建议有生育潜力的女性在用 ROZLYTREK 治疗期间和最终剂量后 5 周内使用有效的避孕措施。
• 建议有生育潜力的女性伴侣的男性患者在治疗期间和最终剂量后 3 个月内使用有效的避孕措施。

哺乳期

• 建议女性用ROZLYTREK治疗期间和最终剂量后1周不要母乳喂养[见特殊人群中使用(8.2) ]。

药物相互作用

• 建议患者告知其医疗保健提供者所有伴随药物，包括处方药、非处方药、维生素和草药产品。忠告患者服用ROZLYTREK时避免葡萄柚汁[见药物相互作用(7) ]。

行政

• 建议患者吞服整个 ROZLYTREK 胶囊。
• 如果患者漏服一剂，指导患者补足该剂量，除非下一剂应在 12 小时内到期。
• 指导患者如果服用一剂ROZLYTREK后立即呕吐，尽快服用一剂[剂量和给药方法(2.6) ]。

分发者：

Genentech USA, Inc.

罗氏集团成员

1 DNA Way

South San Francisco, CA 94080-4990

ROZLYTREK ®

是Genentech, Inc.的注册商标。

©2023 Genentech, Inc. 保留所有权利。

标签的代表性示例（完整列表请参阅“如何提供”部分）：

主要显示面板 - 100 毫克胶囊瓶纸盒

NDC 50242-091-30

Rozlytrek® （entrectinib）胶囊_

100毫克

仅接收

30 粒胶囊

基因泰克公司

11000200

主要显示面板 - 200 毫克胶囊瓶纸盒

NDC 50242-094-90

Rozlytrek® （entrectinib）胶囊_

200毫克

仅接收

90 粒胶囊

基因泰克公司

11000215

【备注】以上内容仅供参考，不作为用药依据，详情请参照药品附带说明书。

本说明书来源于：美国FDA

https://nctr-crs.fda.gov/fdalabel/services/spl/set-ids/c7c71b0c-2549-4495-86b6-c2807fa54908/spl-doc?hl=Entrectinib

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②本说明书仅供参考，最新的说明书详见药品附带的说明书

Representative sample of labeling (see the HOW SUPPLIED section for complete listing):

PRINCIPAL DISPLAY PANEL - 100 mg Capsule Bottle Carton

NDC 50242-091-30

Rozlytrek®

(entrectinib)

capsules

100 mg

Rx only

30 capsules

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11000200

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NDC 50242-094-90

Rozlytrek®

(entrectinib)

capsules

200 mg

Rx only

90 capsules

Genentech

11000215

【备注】以上内容仅供参考，不作为用药依据，详情请参照药品附带说明书。