温馨提醒：本说明书仅供参考，最新的说明书详见药品附带的说明书。

1 适应症及用途

RYBELSUS 被指定为饮食和运动的辅助药物，以改善 2 型糖尿病成人患者的血糖控制。

使用限制

•尚未在有胰腺炎病史的患者中对 RYBELSUS 进行研究。有胰腺炎病史的患者考虑其他抗糖尿病治疗[见警告和注意事项( 5.2 )]。

•RYBELSUS 不适用于 1 型糖尿病患者。

2 剂量和给药方法

2.1 重要管理说明

•指导患者在当天第一次食物、饮料或其他口服药物前至少30分钟服用RYBELSUS，仅用不超过4盎司的白水[见临床药理学( 12.3 ) ]。等待少于 30 分钟，或与食物、饮料（白水除外）或其他口服药物一起服用 RYBELSUS 会通过减少其吸收来减轻 RYBELSUS 的作用。等待超过 30 分钟才进食可能会增加 RYBELSUS 的吸收。

•整个吞下药片。不要拆开、压碎或咀嚼药片。

2.2 推荐剂量

•开始 RYBELSUS 3 mg，每日一次，持续 30 天。3 mg 剂量用于开始治疗，对血糖控制无效。

•3 mg 剂量 30 天后，将剂量增加至 7 mg，每日一次。

•如果在使用 7 mg 剂量至少 30 天后需要额外控制血糖，则剂量可增加至 14 mg 每日一次。

•不建议服用两片 7 mg RYBELSUS 片剂来达到 14 mg 剂量。

•如果漏服一剂，应跳过漏服的剂量，并在第二天服用下一剂。

2.3 在 OZEMPIC 和 RYBELSUS 之间切换患者

•每日接受 RYBELSUS 14 mg 治疗的患者可转为每周一次 0.5 mg 皮下注射 OZEMPIC。患者可以在最后一次服用 RYBELSUS 后第二天开始 OZEMPIC。

•每周一次 OZEMPIC 0.5 mg 皮下注射治疗的患者可以过渡到 RYBELSUS 7 mg 或 14 mg。患者可以在最后一次注射 OZEMPIC 后 7 天开始使用 RYBELSUS。OZEMPIC 1 mg 没有 RYBELSUS 的等效剂量。

3 剂型和规格

RYBELSUS 片剂有以下形式：

•3 mg：白色至浅黄色，椭圆形，一侧凹陷有“3”，另一侧凹陷有“novo”。

•7 毫克：白色至浅黄色，椭圆形，一侧凹陷有“7”，另一侧凹陷有“novo”。

•14 毫克：白色至浅黄色，椭圆形，一侧凹陷有“14”，另一侧凹陷有“novo”。

4 禁忌症

RYBELSUS 禁用于以下患者：

•甲状腺髓样癌(MTC)个人或家族史或多发性内分泌肿瘤综合征2型(MEN 2)患者[见警告和注意事项( 5.1 )]。

•既往对索马鲁肽或 RYBELSUS 中的任何赋形剂有严重过敏反应。用RYBELSUS曾报道严重超敏反应包括过敏反应和血管性水肿[见警告和注意事项( 5.6 )]。

5 警告和注意事项

5.1 甲状腺 C 细胞肿瘤的风险

在小鼠和大鼠中，终生暴露于临床相关血浆暴露后，索马鲁肽引起剂量依赖性和治疗持续时间依赖性甲状腺C细胞肿瘤(腺瘤和癌)的发生率增加[见非临床毒理学( 13.1 ) ]。尚不清楚 RYBELSUS 是否引起人类甲状腺 C 细胞肿瘤，包括甲状腺髓样癌 (MTC)，因为索马鲁肽诱导的啮齿动物甲状腺 C 细胞肿瘤与人类的相关性尚未确定。

在上市后期间已有接受另一种 GLP-1 受体激动剂利拉鲁肽治疗的患者出现 MTC 病例的报道；这些报告中的数据不足以建立或排除 MTC 与人类使用 GLP-1 受体激动剂之间的因果关系。

有 MTC 个人史或家族史的患者或 MEN 2 患者禁用 RYBELSUS。 向患者提供关于使用 RYBELSUS 的 MTC 潜在风险的咨询，并告知他们甲状腺肿瘤的症状（例如颈部肿块、吞咽困难、呼吸困难、持续性声音嘶哑）。

常规监测血清降钙素或使用甲状腺超声对于用 RYBELSUS 治疗患者早期检测 MTC 的价值不确定。由于血清降钙素的检测特异性较低且甲状腺疾病的背景发生率较高，此类监测可能会增加不必要手术的风险。血清降钙素值显着升高可能提示 MTC，MTC 患者的降钙素值通常 >50 ng/L。如果检测到血清降钙素升高，则应对患者进行进一步评估。体检或颈部影像学发现有甲状腺结节的患者也应进一步评估。

5.2 胰腺炎

在血糖控制试验中，6 例 RYBELSUS 治疗患者（每 100 患者年 0.1 次事件）报告胰腺炎为严重不良事件，而对照药治疗患者中有 1 例（每 100 患者年<0.1 次事件）。

开始 RYBELSUS 后，仔细观察患者是否有胰腺炎的体征和症状（包括持续性剧烈腹痛，有时放射至背部，可能伴有或不伴有呕吐）。如果怀疑胰腺炎，应停用 RYBELSUS 并开始适当的治疗；如果确认，则不应重新启动 RYBELSUS。

5.3 糖尿病视网膜病变并发症

在 RYBELSUS 血糖控制试验的汇总分析中，患者在试验期间报告了与糖尿病视网膜病变相关的不良反应（RYBELSUS 组为 4.2%，对照药为 3.8%）。

在一项涉及 2 型糖尿病和高心血管风险患者的为期 2年的索马鲁肽注射剂心血管结局试验中，与安慰剂组（1.8 %）。基线时有糖尿病视网膜病变病史的患者（索马鲁肽注射液 8.2%，安慰剂 5.2%）中糖尿病视网膜病变并发症的绝对风险增加大于没有已知糖尿病视网膜病变病史的患者（索马鲁肽注射液 0.7%，安慰剂 0.4%） 。

血糖控制的快速改善与糖尿病视网膜病变的暂时恶化有关。尚未研究索马鲁肽长期血糖控制对糖尿病视网膜病变并发症的影响。有糖尿病视网膜病变病史的患者应监测糖尿病视网膜病变的进展情况。

5.4 伴随使用胰岛素促分泌剂或胰岛素的低血糖

接受RYBELSUS与胰岛素促分泌剂(例如，磺酰脲)或胰岛素联用患者可能有低血糖风险增加，包括严重低血糖[见不良反应( 6.1 )和药物相互作用( 7 )]。

低血糖的风险可以通过减少磺酰脲（或其他同时施用的胰岛素促分泌剂）或胰岛素的剂量来降低。告知使用这些联合药物的患者发生低血糖的风险，并教育他们了解低血糖的体征和症状。

5.5 急性肾损伤

有上市后报告称，接受 GLP-1 受体激动剂（包括索马鲁肽）治疗的患者出现急性肾损伤和慢性肾功能衰竭恶化，有时可能需要血液透析。其中一些事件已在没有已知潜在肾脏疾病的患者中报告。大多数报告的事件发生在经历过恶心、呕吐、腹泻或脱水的患者中。当报告有严重不良胃肠道反应的患者开始或增加 RYBELSUS 剂量时，监测肾功能。

5.6 超敏反应

在接受 RYBELSUS 治疗的患者中已有严重过敏反应（例如过敏反应、血管性水肿）的报道。如果发生过敏反应，停止使用 RYBELSUS；按照护理标准及时治疗，并进行监测直至体征和症状消失。RYBELSUS 禁忌用于既往对索马鲁肽或 RYBELSUS 中任何赋形剂有严重过敏反应的患者。[参见不良反应（6.2）]。

GLP-1 受体激动剂有过敏反应和血管性水肿的报道。有血管性水肿病史或对另一种 GLP-1 受体激动剂过敏反应史的患者应谨慎使用，因为尚不清楚此类患者是否易发生 RYBELSUS 过敏反应。

5.7 急性胆囊疾病

GLP-1 受体激动剂试验和上市后已报告了胆囊疾病的急性事件，如胆石症或胆囊炎。在安慰剂对照试验中，用 RYBELSUS 7 mg 治疗的患者中 1% 报告有胆石症。RYBELSUS 14 mg 或安慰剂治疗患者中未报告胆石症。如果怀疑胆石症，则需要进行胆囊检查和适当的临床随访[见不良反应(6.2)]。

6 不良反应

下面或处方信息中的其他地方描述了以下严重不良反应：

•甲状腺 C 细胞肿瘤的风险[参见警告和注意事项 ( 5.1 )]

•胰腺炎[参见警告和注意事项（5.2）]

•糖尿病视网膜病变并发症[参见警告和注意事项（5.3）]

•同时使用胰岛素促分泌剂或胰岛素引起的低血糖[参见警告和注意事项（5.4）]

•急性肾损伤[参见警告和注意事项 ( 5.5 )]

•过敏症[参见警告和注意事项（5.6）]

•急性胆囊疾病[参见警告和注意事项（5.7）]

6.1 临床试验经验

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，一种药物临床试验中观察到的不良反应率不能直接与另一种药物临床试验中的发生率进行比较，并且可能无法反映实践中观察到的发生率。

安慰剂对照试验池

表 1 中的数据来自 2 项针对成年 2 型糖尿病患者的安慰剂对照试验[参见临床研究 ( 14 )]。这些数据反映了 1071 名患者对 RYBELSUS 的暴露，平均暴露持续时间为 41.8 周。患者的平均年龄为 58 岁，其中 3.9% 为 75 岁或以上，52% 为男性。在这些试验中，63% 是白人，6% 是黑人或非裔美国人，27% 是亚洲人；19% 的人属于西班牙裔或拉丁裔。基线时，患者平均患有 2 型糖尿病 9.4 年，平均 HbA 1c为 8.1%。基线时，20.1% 的人群报告有视网膜病变。66.2% 的基线估计肾功能正常（eGFR ≥90 mL/min/1.73m 2 ），轻度受损（eGFR 60 至 90 mL/min/1.73m2）32.4% 的患者出现中度受损（eGFR 30 至 60 mL/min/1.73m 2），1.4% 的患者出现中度受损。

安慰剂和活性对照试验池

还在参与9项安慰剂和活性对照试验的更大范围的2型糖尿病成年患者中评估了不良反应的发生[见临床研究( 14 )]。在该池中，4116 名 2 型糖尿病患者接受 RYBELSUS 治疗，平均持续时间为 59.8 周。患者的平均年龄为 58 岁，其中 5% 为 75 岁或以上，55% 为男性。在这些试验中，65% 是白人，6% 是黑人或非裔美国人，24% 是亚洲人；15% 被认为是西班牙裔或拉丁裔。基线时，患者平均患有 2 型糖尿病 8.8 年，平均 HbA 1c为 8.2%。基线时，16.6% 的人群报告有视网膜病变。基线估计肾功能正常（eGFR ≥90 mL/min/1.73m 2）的患者占 65.9%，轻度受损（eGFR 60 至 90 mL/min/1.73m 2）的患者占 28.5%，中度受损（eGFR 30 至 60 mL/min/1.73m 2）的患者占 5.4%。

常见不良反应

表1显示了安慰剂对照试验池中与2型糖尿病成年患者使用RYBELSUS相关的常见不良反应，不包括低血糖。这些不良反应在 RYBELSUS 组中比在安慰剂组中更常见，并且在用 RYBELSUS 治疗的患者中至少有 5% 发生。

表 1. 安慰剂对照试验中 ≥5% 接受 RYBELSUS 治疗的 2 型糖尿病患者报告的不良反应

在安慰剂和活性对照试验中，常见不良反应的类型和频率（不包括低血糖）与表1中列出的类似。

胃肠道不良反应

在安慰剂对照试验池中，接受RYBELSUS患者比安慰剂患者更频繁地发生胃肠道不良反应(安慰剂21%，RYBELSUS 7 mg 32%，RYBELSUS 14 mg 41%)。大多数恶心、呕吐和/或腹泻的报告发生在剂量递增期间。与接受安慰剂的患者(1%)相比，更多接受RYBELSUS 7 mg (4%)和RYBELSUS 14 mg (8%)的患者由于胃肠道不良反应而终止治疗。

除表1中的反应外，下列频率<5%的胃肠道不良反应与RYBELSUS相关(频率分别作为安慰剂列出；7 mg；14 mg)：腹胀(1%、2%、 3%)、消化不良(0.6%、3%、0.6%)、嗳气(0%、0.6%、2%)、胀气(0%、2%、1%)、胃食管反流病(0.3%、2%、 2%）和胃炎（0.8%、2%、2%）。

其他不良反应

胰腺炎

在 RYBELSUS 安慰剂和活性对照试验池中，6 名 RYBELSUS 治疗患者（每 100 名患者年 0.1 次事件）报告胰腺炎为严重不良事件，而对照药治疗患者中有 1 名患者报告胰腺炎为严重不良事件（每 100 名患者<0.1 次事件）年）。

糖尿病视网膜病变并发症

在 RYBELSUS 安慰剂和活性对照试验池中，患者在试验期间报告了与糖尿病视网膜病变相关的不良反应（RYBELSUS 组为 4.2%，对照药为 3.8%）。

低血糖

表 2 总结了安慰剂对照试验中不同定义的低血糖发生率。

表 2. 2 型糖尿病患者安慰剂对照试验中的低血糖不良反应

*“严重”低血糖不良反应是指需要他人帮助的情况。

当 RYBELSUS 与胰岛素促分泌剂（如磺酰脲类）或胰岛素联合使用时，低血糖更常见。

淀粉酶和脂肪酶增加

在安慰剂对照试验中，暴露于RYBELSUS 7 mg和14 mg的患者淀粉酶较基线平均分别增加10%和13%，脂肪酶分别增加30%和34%。在安慰剂治疗的患者中没有观察到这些变化。

胆石症

在安慰剂对照试验中，用 RYBELSUS 7 mg 治疗的患者中 1% 报告有胆石症。RYBELSUS 14 mg 或安慰剂治疗患者中未报告胆石症。

心率增加

在安慰剂对照试验中，RYBELSUS 7 mg 和 14 mg 导致心率平均增加每分钟 1 至 3 次。安慰剂治疗患者的心率没有变化。

6.2 上市后经验

在RYBELSUS 的活性成分索马鲁肽批准后使用期间，报告了以下不良反应。由于这些反应是由不确定规模的人群自愿报告的，因此并不总是能够可靠地估计其频率或建立与药物暴露的因果关系。

胃肠道：肠梗阻

超敏反应：过敏反应、血管性水肿、皮疹、荨麻疹

肝胆：胆囊炎、胆石症需要胆囊切除术

7 药物相互作用

7.1 与胰岛素促分泌剂（例如磺酰脲）或胰岛素同时使用

RYBELSUS 在血糖浓度升高的情况下刺激胰岛素释放。接受RYBELSUS与胰岛素促分泌剂（例如磺酰脲）或胰岛素联用的患者可能有低血糖风险增加，包括严重低血糖。

当开始RYBELSUS时，考虑减少同时给予胰岛素促分泌剂(如磺酰脲类)或胰岛素的剂量以降低低血糖风险[见警告和注意事项( 5.4 )和不良反应( 6.1 )]。

7.2 口服药物

RYBELSUS 会导致胃排空延迟，从而有可能影响其他口服药物的吸收。在一项药物相互作用研究中用RYBELSUS给药时左旋甲状腺素暴露增加33%(90% CI:125-142) [见临床药理学( 12.3 )]。

当同时服用口服药物时，指导患者严格遵循 RYBELSUS 给药说明。考虑增加对治疗指数较窄或需要临床监测的药物的临床或实验室监测[见剂量和给药方法( 2 )]。

8 在特定人群中的使用

8.1 怀孕

风险总结

孕妇使用 RYBELSUS 的现有数据不足以评估与药物相关的重大出生缺陷、流产或其他不良孕产妇或胎儿结局的风险。关于妊娠期糖尿病控制不良的风险存在一些临床考虑因素（参见临床考虑因素）。根据动物生殖研究，怀孕期间接触 RYBELSUS 可能对胎儿存在潜在风险。仅当潜在益处证明对胎儿的潜在风险合理时，才应在怀孕期间使用 RYBELSUS。

在器官形成期间给予索马鲁肽的妊娠大鼠中，当母体暴露低于基于 AUC 的最大推荐人体剂量 (MRHD) 时，会发生胚胎胎儿死亡率、结构异常和生长改变。在器官形成期间给予司马鲁肽的兔子和食蟹猴中，在低于 MRHD（兔子）和≥10 倍 MRHD（猴）的暴露量下观察到早期妊娠损失和结构异常。这些发现与两种动物的母体体重明显下降相一致（见数据）。

对于 HbA 1c >7的妊娠前糖尿病女性，估计主要出生缺陷的背景风险为 6-10%，据报道，HbA 1c >10的女性的严重出生缺陷背景风险高达 20-25% 。在美国普通人群中，临床认可的妊娠中重大出生缺陷和流产的背景风险估计分别为 2-4% 和 15-20%。

临床考虑

与疾病相关的孕产妇和胎儿风险

妊娠期间糖尿病控制不良会增加母亲患糖尿病酮症酸中毒、先兆子痫、自然流产、早产和分娩并发症的风险。糖尿病控制不良会增加胎儿发生重大出生缺陷、死产和巨大儿相关发病的风险。

数据

动物数据

在一项针对大鼠的生育力和胚胎胎儿发育综合研究中，雄性在交配前和整个交配过程中皮下注射剂量为 0.01、0.03 和 0.09 mg/kg/天（MRHD 的 0.2、0.7 和 2.1 倍），持续 4 周。雌性在交配前 2 周，以及从器官形成到妊娠第 17 天的整个过程中。在亲本动物中，在所有剂量水平下均观察到药物介导的体重增加和食物消耗的减少。在人类暴露下，观察到后代生长缓慢，胎儿内脏（心脏血管）和骨骼（颅骨、椎骨、肋骨）异常。

在一项妊娠兔胚胎胎儿发育研究中，从妊娠第 6 天到第 19 天的整个器官形成过程中，皮下注射剂量为 0.0010、0.0025 或 0.0075 mg/kg/天（MRHD 的 0.06、0.6 和 4.4 倍）。在所有剂量水平下观察到孕妇体重增加和食物消耗的影响。在临床相关暴露量下，≥0.0025 mg/kg/天时，可观察到早期妊娠流产以及轻微内脏（肾脏、肝脏）和骨骼（胸骨）胎儿异常发生率的增加。

在一项针对怀孕食蟹猴的胚胎胎儿发育研究中，从妊娠第 16 天到第 50 天，皮下注射剂量为 0.015、0.075 和 0.15 mg/kg，每周两次（MRHD 的 1.9、9.9 和 29 倍）。药物介导的、明显的初始母体体重减轻以及体重增加和食物消耗的减少与每周两次≥0.075 mg/kg（ > 9X人类暴露）时发生散发性异常（椎骨、胸骨、肋骨）同时发生。

在一项针对怀孕食蟹猴的产前和产后发育研究中，从妊娠第 16 天至第 140 天皮下注射剂量为 0.015、0.075 和 0.15 mg/kg，每周两次（MRHD 的 1.3、6.4 和 14 倍）。药物介导的显着的初始母体体重减轻以及体重增加和食物消耗的减少与早期妊娠损失的增加同时发生，并导致每周两次≥0.075 mg/kg（> 6X人类暴露）分娩出稍小的后代。

沙卡普佐钠 (SNAC) 是 RYBELSUS 中的一种吸收促进剂，可穿过胎盘并到达大鼠的胎儿组织。在一项针对妊娠 Sprague Dawley 大鼠的产前和产后发育研究中，从妊娠第 7 天到哺乳第 20 天，口服 SNAC 1,000 mg/kg/天（未测量暴露水平）。观察到死产数量和幼仔活力下降。

8.2 哺乳期

风险总结

没有关于母乳中索马鲁肽的存在、对母乳喂养婴儿的影响或对产奶量的影响的数据。索马鲁肽存在于哺乳大鼠的乳汁中。SNAC 和/或其代谢物集中在哺乳大鼠的乳汁中。当某种物质存在于动物奶中时，该物质很可能也存在于人奶中（参见数据）。没有关于母乳中存在 SNAC 的数据。由于 UGT2B7（一种参与 SNAC 清除的酶）的活性在婴儿中低于成人，因此新生儿和婴儿中可能会出现较高的 SNAC 血浆水平。由于母乳喂养可能导致 SNAC 累积，因此母乳喂养婴儿出现严重不良反应的可能性尚不清楚，并且由于有其他索马鲁肽制剂可在哺乳期间使用，因此建议患者在 RYBELSUS 治疗期间不建议母乳喂养。

数据

在哺乳期大鼠中，乳汁中检测到的索马鲁肽水平比母体血浆低 3-12 倍。在哺乳第 10 天单次母体给药后，在哺乳大鼠的乳汁中检测到 SNAC 和/或其代谢物。乳汁中 SNAC 和/或其代谢物的平均水平比母体血浆高约 2-12 倍。

8.3 女性和男性的生殖潜力

由于索马鲁肽的长洗脱期，在计划妊娠前至少2个月终止妇女RYBELSUS [见在特殊人群中使用( 8.1 )]。

8.4 儿童使用

RYBELSUS 在儿科患者中的安全性和有效性尚未确定。

8.5 老年人使用

在血糖控制试验池中，1229(30%) RYBELSUS-治疗患者是65岁和以上和199(5%) RYBELSUS-治疗患者是75岁和以上[见临床研究( 14 ) ]。在 PIONEER 6 心血管结局试验中，891 名（56%） RYBELSUS 治疗患者年龄为 65 岁及以上，200 名（13%） RYBELSUS 治疗患者年龄为 75 岁及以上。

65 岁患者与老年和年轻患者之间没有观察到 RYBELSUS 安全性或有效性的总体差异。

8.6 肾损伤

RYBELSUS 的安全性和有效性在一项 26 周临床研究中评价，该研究包括 324 例有中度肾受损患者(eGFR 30 至 59 mL/min/1.73m 2 ) [见临床研究( 14.1 )]。在有肾受损包括终末期肾病(ESRD)患者中，未观察到索马鲁肽药代动力学(PK)的临床相关变化[见临床药理学( 12.3 )]。

对于肾功能损害患者，不建议调整 RYBELSUS 剂量。

8.7 肝损伤

在一项对有不同程度肝受损受试者的研究中，没有观察到索马鲁肽药代动力学(PK)的临床相关变化[见临床药理学( 12.3 )]。

对于肝受损患者，不建议调整 RYBELSUS 剂量。

10 药物过量

如果发生药物过量，应根据患者的临床体征和症状开始适当的支持治疗。考虑到 RYBELSUS 的半衰期较长（约 1 周），可能需要对这些症状进行长时间的观察和治疗。

11 描述

口服 RYBELSUS 片剂含有索马鲁肽，一种 GLP-1 受体激动剂。肽骨架是通过酵母发酵产生的。索马鲁肽的主要延长机制是白蛋白结合，通过用亲水间隔基和 C18 脂肪二酸修饰 26 位赖氨酸来促进。此外，索马鲁肽在第 8 位进行了修饰，以提供针对二肽基肽酶 4 (DPP-4) 降解的稳定性。对位置 34 进行了微小修改，以确保仅连接一种脂肪二酸。分子式为C 187 H 291 N 45 O 59，分子量为4113.58 g/mol。

结构式：

索马鲁肽是一种白色至几乎白色的吸湿性粉末。每片 RYBELSUS 含有 3 毫克、7 毫克或 14 毫克索马鲁肽和以下非活性成分：硬脂酸镁、微晶纤维素、聚维酮和沙卡丙酸钠 (SNAC)。

12 临床药理学

12.1 作用机制

Semaglutide是一种 GLP-1 类似物，与人 GLP-1 具有 94% 的序列同源性。索马鲁肽作为 GLP-1 受体激动剂，选择性结合并激活 GLP-1 受体，即天然 GLP-1 的靶标。

GLP-1 是一种生理激素，通过 GLP-1 受体介导，对葡萄糖具有多种作用。

导致索马鲁肽长半衰期的主要机制是白蛋白结合，这导致肾清除率降低并防止代谢降解。此外，索马鲁肽具有稳定性，可防止 DPP-4 酶的降解。

索马鲁肽通过刺激胰岛素分泌和降低胰高血糖素分泌的机制来降低血糖，两者均以葡萄糖依赖性方式。因此，当血糖高时，胰岛素分泌受到刺激，胰高血糖素分泌受到抑制。降低血糖的机制还涉及餐后早期胃排空的轻微延迟。

12.2 药效学

所有药效学评估均在注射 1 mg稳态索马鲁肽治疗 12 周（包括剂量递增）后进行。

空腹和餐后血糖

索马鲁肽可降低空腹和餐后血糖浓度。在 2 型糖尿病患者中，索马鲁肽注射液 1 mg 治疗导致血糖相对于基线的绝对变化降低，与安慰剂相比相对降低，空腹血糖为 29 mg/dL (22%)，空腹血糖为 74 mg/dL (36 %) 代表餐后 2 小时血糖，30 mg/dL (22%) 代表 24 小时平均血糖浓度。

胰岛素分泌

与安慰剂相比，接受索马鲁肽治疗的 2 型糖尿病患者第一相和第二相胰岛素分泌均增加。

胰高血糖素分泌

索马鲁肽降低空腹和餐后胰高血糖素浓度。

葡萄糖依赖性胰岛素和胰高血糖素分泌

索马鲁肽通过刺激胰岛素分泌并以葡萄糖依赖性方式降低胰高血糖素分泌来降低高血糖浓度。

在诱发低血糖期间，与安慰剂相比，索马鲁肽不会改变胰高血糖素增加的反调节反应，也不会损害 2 型糖尿病患者 C 肽的减少。

胃排空

索马鲁肽导致餐后早期胃排空延迟，从而降低餐后循环中葡萄糖出现的速率。

心脏电生理学 (QTc)

在一项全面的 QTc 试验中测试了皮下注射索马鲁肽对心脏复极的影响。在平均暴露水平比RYBELSUS最大推荐剂量高4倍时，索马鲁肽不延长QTc间期至任何临床相关程度。

12.3 药代动力学

吸收

索马鲁肽与沙卡丙酸钠共同配制，口服后可促进索马鲁肽的吸收。索马鲁肽的吸收主要发生在胃中。

群体药代动力学 (PK) 估计索马鲁肽暴露量以剂量成比例的方式增加。在 2 型糖尿病患者中，每天口服一次 7 毫克和 14 毫克索马鲁肽后，平均群体 PK 估计稳态浓度分别约为 6.7 nmol/L 和 14.6 nmol/L。

口服给药后，索马鲁肽的最大浓度在给药后 1 小时达到。给药 4-5 周后即可达到稳态暴露。

口服给药后，群体 PK 估计索马鲁肽的绝对生物利用度约为 0.4%-1%。

分配

健康受试者口服给药后索马鲁肽的估计分布体积约为 8 L。索马鲁肽与血浆白蛋白广泛结合 (>99%)。

消除

索马鲁肽的消除半衰期约为 1 周，末次给药后在循环中存在约 5 周。健康受试者口服后索马鲁肽的清除率约为 0.04 L/h。

代谢

索马鲁肽的主要消除途径是肽主链的蛋白水解裂解和脂肪酸侧链的连续β-氧化之后的代谢。

排泄

索马鲁肽相关物质的主要排泄途径是通过尿液和粪便。大约 3% 的吸收剂量以完整的索马鲁肽形式从尿液中排出。

特定人群

根据群体药代动力学分析，年龄、性别、种族、民族、上消化道疾病和肾功能不全对索马鲁肽的药代动力学没有临床意义的影响。索马鲁肽的暴露量随着体重的增加而减少。然而，在临床试验中评估的体重范围为40-188 kg的情况下，7 mg和14 mg的RYBELSUS剂量提供了足够的全身暴露。内在因素对索马鲁肽药代动力学的影响见图1。

图 1. 内在因素对索马鲁肽暴露的影响

相对于参考受试者概况的索马鲁肽暴露量 (Cavg)：年龄 18-64 岁的白人、非西班牙裔或拉丁裔女性，体重 85 kg，无上消化道疾病或肾功能不全，剂量 14 mg。体重类别（56 公斤和 129 公斤）代表数据集中的 5% 和 95% 百分位数。

缩写：Cavg：平均索马鲁肽浓度。GI：胃肠道。CI：置信区间。

肾功能不全患者- 肾功能不全不会以临床相关方式影响索马鲁肽的药代动力学。一项研究表明，与肾功能正常的受试者相比，不同程度肾功能损害（轻度、中度、重度、终末期肾病）的患者连续 10 天每天口服一次索马鲁肽。根据临床研究的数据，患有 2 型糖尿病和肾功能不全的受试者也显示了这一点（图 1）。

肝功能损害患者-肝功能损害对索马鲁肽的暴露没有任何影响。在一项连续 10 天每日一次口服索马鲁肽的研究中，对不同程度肝功能损害（轻度、中度、重度）患者与肝功能正常受试者进行比较，评估了索马鲁肽的药代动力学。

患有上消化道疾病的患者- 上消化道疾病（慢性胃炎和/或胃食管反流病）不会以临床相关方式影响索马鲁肽药代动力学。一项研究显示，患有或不患有上消化道疾病的 2 型糖尿病患者每天口服一次索马鲁肽，连续 10 天。

儿童患者-尚未在儿童患者中研究索马鲁肽。

药物相互作用研究

体外研究表明索马鲁肽抑制或诱导 CYP 酶以及抑制药物转运蛋白的潜力非常低。

索马鲁肽延迟胃排空可能会影响同时服用的口服药物的吸收。进行试验以研究索马鲁肽在稳态暴露下对口服索马鲁肽口服药物吸收的潜在影响。

根据评估的药物，未观察到与索马鲁肽有临床相关的药物相互作用（图 2）。单剂量左旋甲状腺素 600 µg 与索马鲁肽同时给药后，甲状腺素的总暴露量 (AUC)（根据内源水平调整）增加了 33% 。最大暴露（C max）不变[见药物相互作用（7.2）]。

图 2.索马鲁肽对其他口服药物治疗暴露的影响

与索马鲁肽联用时与不使用索马鲁肽联用时每种药物的相对暴露量（AUC 和 C max）。在稳态下评估二甲双胍和口服避孕药（炔雌醇/左炔诺孕酮）。对左旋甲状腺素的影响通过基线校正的总 T 4（甲状腺素）浓度来测量。单剂量后评估赖诺普利、华法林（S-华法林/R-华法林）、地高辛、呋塞米、瑞舒伐他汀和左旋甲状腺素。

缩写：AUC：曲线下面积。C max：最大浓度。CI：置信区间。

与奥美拉唑一起服用时，未观察到索马鲁肽暴露量的临床相关变化。

12.6 免疫原性

观察到的抗药物抗体的发生率高度依赖于测定的灵敏度和特异性。测定方法的差异排除了将下述研究中的抗药物抗体的发生率与其他研究中的抗药物抗体的发生率进行有意义的比较，包括索马鲁肽或其他索马鲁肽产品的抗药物抗体的发生率。

在5项临床试验[见临床研究( 14.2和14.3 )]和1项日本成人2型糖尿病临床试验的26-78周治疗期间， 14/2924(0.5%)的RYBELSUS-治疗患者出现抗-索马鲁肽抗体。在这 14 名 RYBELSUS 治疗患者中，7 名患者（占 RYBELSUS 治疗研究人群总数的 0.2%）产生了与天然 GLP-1 交叉反应的抗体。未识别

观察到抗索马鲁肽抗体对 RYBELSUS 药代动力学的临床显着影响。

没有足够的信息来描述抗索马鲁肽抗体对

索马鲁肽的药效学、安全性或有效性。

13 非临床毒理学

13.1 致癌、突变、生育能力受损

在 CD-1 小鼠的一项为期 2 年的致癌性研究中，皮下注射剂量为 0.3、1 和 3 mg/kg/天 [RYBELSUS 14 mg 最大推荐人类剂量 (MRHD) 的 9、33 和 113 倍，基于雄性动物给予0.1、0.3和1mg/kg/天（MRHD的3倍、9倍和33倍）。在所有剂量水平（> 3X 人类暴露量）下，男性和女性中都观察到甲状腺 C 细胞腺瘤的统计学显着增加和 C 细胞癌的数量增加。

在一项对 Sprague Dawley 大鼠进行的为期 2 年的致癌性研究中，皮下注射剂量为 0.0025、0.01、0.025 和 0.1 mg/kg/天（低于定量，分别为 MRHD 暴露量的 0.8、1.8 和 11 倍）。在所有剂量水平下，在男性和女性中观察到甲状腺 C 细胞腺瘤的统计学显着增加，并且在临床相关暴露量≥0.01 mg/kg/天的男性中观察到甲状腺 C 细胞癌的统计学显着增加。

大鼠甲状腺C细胞肿瘤与人类的相关性尚不清楚，无法通过临床研究或非临床研究确定[见黑框警告和警告和注意事项( 5.1 )]。

在标准的一系列遗传毒性测试（细菌致突变性（Ames）、人淋巴细胞染色体畸变、大鼠骨髓微核）中，索马鲁肽不具有致突变性或致断裂性。

在一项大鼠生育力和胚胎-胎儿发育联合研究中，雄性和雌性大鼠皮下注射剂量分别为 0.01、0.03 和 0.09 mg/kg/天（MRHD 的 0.2、0.7 和 2.1 倍）。雄性在交配前给药 4 周，雌性在交配前给药 2 周，并贯穿器官形成直至妊娠第 17 天。未观察到对雄性生育力的影响。在雌性中，在所有剂量水平下观察到发情周期长度增加，并且在≥0.03 mg/kg/天时黄体数量小幅减少。这些作用可能是索马鲁肽对食物消耗和体重的药理作用继发的适应性反应。

13.2 动物毒理学和/或药理学

在大鼠中使用 SNAC 进行机制研究时，观察到血浆和脑脊液 (CSF) 中乳酸水平升高，葡萄糖水平降低。在大约临床暴露量下，在一些动物中观察到乳酸水平小幅但具有统计意义的显着增加（高达 2 倍）。在较高的暴露量下，这些发现与中度至显着的不良临床症状（嗜睡、呼吸异常、共济失调以及活动、体张力和反射减少）以及血浆和脑脊液葡萄糖水平显着降低相关。这些发现与细胞呼吸的抑制一致，并且在 SNAC 浓度>临床 C max的 100 倍时会导致死亡。

14 临床研究

14.1 临床研究概述

RYBELSUS 已作为单一疗法以及与二甲双胍、磺酰脲类、钠-葡萄糖共转运蛋白 2 (SGLT-2) 抑制剂、胰岛素和噻唑烷二酮类药物联合用于 2 型糖尿病患者进行研究。将 RYBELSUS 的疗效与安慰剂、恩格列净、西他列汀和利拉鲁肽进行了比较。RYBELSUS 还在患有轻度和中度肾功能损害的 2 型糖尿病患者中进行了研究。

在 2 型糖尿病患者中，与安慰剂相比，RYBELSUS 使 HbA 1c较基线出现临床显着降低。

RYBELSUS 的疗效不受基线年龄、性别、种族、民族、BMI、体重、糖尿病病程和肾功能损害程度的影响。

14.2 RYBELSUS 单药治疗在有 2 型糖尿病患者中的使用

在一项为期26周的双盲试验（NCT02906930）中，703名饮食和运动控制不佳的2型糖尿病成年患者被随机分配至RYBELSUS 3 mg、RYBELSUS 7 mg或RYBELSUS 14 mg每日一次或安慰剂组。患者平均年龄为 55 岁，其中 51% 为男性。2型糖尿病的平均病程为3.5年，平均BMI为32 kg/m 2。总体而言，75% 是白人，5% 是黑人或非裔美国人，17% 是亚洲人；26% 的人属于西班牙裔或拉丁裔。

与安慰剂相比，每日一次 RYBELSUS 7 mg 和 RYBELSUS 14 mg 单药治疗持续 26 周导致HbA1c显着降低（见表 3）。

表 3. RYBELSUS 单药治疗饮食和运动控制不佳的 2 型糖尿病成人患者试验第 26 周的结果

a意向治疗人群包括所有随机分组的患者。在第 26 周，随机接受安慰剂、RYBELSUS 7 mg 和 RYBELSUS 14 mg 的患者中分别有 5.6%、8.6% 和 8.6% 的患者缺失主要 HbA 1c终点。使用多重插补 (MI) 通过模式混合模型对缺失数据进行插补。模式是通过第 26 周时的随机治疗和治疗状态来定义的。在试验期间，15%、2% 和 1% 的患者开始额外服用抗糖尿病药物，作为随机治疗的补充，随机接受安慰剂、RYBELSUS 7 mg 和RYBELSUS 分别为 14 毫克。

b使用基于数据的 ANCOVA 模型进行估计，无论是否停止试验产品或开始使用根据基线值和区域调整的救援药物。

c p<0.001（未调整的两侧）表示优越性，控制多重性。

安慰剂组、RYBELSUS 7 mg 组和 RYBELSUS 14 mg 组的平均基线体重分别为 88.6 kg、89.0 kg 和 88.1 kg。安慰剂组、RYBELSUS 7 mg 组和 RYBELSUS 14 mg 组从基线到第 26 周的平均变化分别为 -1.4 kg、-2.3 kg 和 -3.7 kg。RYBELSUS 7 mg 与安慰剂的差异(95% CI)为-0.9 kg (-1.9, 0.1)，RYBELSUS 14 mg 与安慰剂的差异为-2.3 kg (-3.1, -1.5)。

14.3 RYBELSUS 联合治疗在有 2 型糖尿病患者中的使用

与二甲双胍联用

在一项为期 26 周的试验 (NCT02863328) 中，822 名成年 2 型糖尿病患者被随机分配接受 RYBELSUS 14 mg 每日一次或恩格列净 25 mg 每日一次，均与二甲双胍联合治疗。患者平均年龄为 58 岁，其中 50% 为男性。2型糖尿病的平均病程为7.4年，平均BMI为33 kg/m 2。总体而言，86% 是白人，7% 是黑人或非裔美国人，6% 是亚洲人；24% 的人被认为是西班牙裔或拉丁裔。

与恩格列净 25 mg 每天一次相比，RYBELSUS 14 mg 每天一次治疗 26 周导致 HbA 1c统计显着降低（见表 4）。

表 4. RYBELSUS 与恩格列净联合二甲双胍联合治疗成人 2 型糖尿病患者试验第 26 周的结果

a意向治疗人群包括所有随机分组的患者。第 26 周时，随机接受 RYBELSUS 14 mg 和恩格列净 25 mg 组的患者分别有 4.6% 和 3.7% 的患者缺失主要 HbA 1c终点。使用多重插补 (MI) 通过模式混合模型对缺失数据进行插补。模式是通过第 26 周时的随机治疗和治疗状态来定义的。在试验期间，分别有 1.9% 和 1.2% 的患者随机接受 RYBELSUS 14 mg 和恩格列净 25 mg 开始额外的抗糖尿病药物作为随机治疗的补充。

b使用基于数据的 ANCOVA 进行估计，无论是否停止试验产品或开始使用根据基线值和区域调整的救援药物。

c p<0.001（未调整的两侧）表示优越性，控制多重性。

RYBELSUS 14 mg 组和恩格列净 25 mg 组的平均基线体重分别为 91.9 kg 和 91.3 kg。RYBELSUS 14 mg 组和恩格列净 25 mg 组从基线到第 26 周的平均变化分别为 -3.8 kg 和 -3.7 kg。RYBELSUS 14 mg 与恩格列净 (95% CI) 的差异为 -0.1 kg (-0.7, 0.5)。

与二甲双胍或二甲双胍与磺酰脲的组合

在一项为期 26 周的双盲试验 (NCT02607865) 中，1864 名单用二甲双胍或二甲双胍联合磺酰脲类的 2 型糖尿病成年患者被随机分配至 RYBELSUS 3 mg、RYBELSUS 7 mg、RYBELSUS 14 mg 或西格列汀 100 mg 每日一次。患者平均年龄为 58 岁，其中 53% 为男性。2型糖尿病的平均病程为8.6年，平均BMI为32 kg/m 2。总体而言，71% 是白人，9% 是黑人或非裔美国人，13% 是亚洲人；17% 的人属于西班牙裔或拉丁裔。

与西格列汀 100 mg 每天一次相比，用 RYBELSUS 7 mg 和 RYBELSUS 14 mg 每天一次治疗 26 周，导致HbA1c显着降低（见表 5）。

表 5. RYBELSUS 与西他列汀 100 mg 每天一次在成人 2 型糖尿病患者中联合二甲双胍或二甲双胍与磺酰脲类药物的试验第 26 周的结果

a意向治疗人群包括所有随机分组的患者。在第 26 周，随机接受 RYBELSUS 7 mg、RYBELSUS 14 mg 和西他列汀 100 mg 组的患者中分别有 5.8%、6.2% 和 4.5% 的患者缺失主要 HbA 1c终点。缺失值通过使用多重插补 (MI) 的模式混合模型进行插补。模式由随机治疗和第 26 周时的治疗状态定义。试验期间，2.4%、1.1% 和 2.8% 随机接受 RYBELSUS 7 mg、RYBELSUS 14 的患者开始额外抗糖尿病药物作为随机治疗的补充分别为 100 mg 和西他列汀 100 mg。

b使用基于数据的 ANCOVA 进行估计，无论是否停止试验产品或开始使用根据基线值、背景药物和区域进行调整的救援药物。

c p<0.001（未调整的两侧）表示优越性，控制多重性。

RYBELSUS 7 mg、RYBELSUS 14 mg 和西他列汀 100 mg 组的平均基线体重分别为 91.3 kg、91.2 kg 和 90.9 kg。RYBELSUS 7 mg、RYBELSUS 14 mg 和西格列汀 100 mg 组从基线到第 26 周的平均变化分别为 -2.2 kg、-3.1 kg 和 -0.6 kg。RYBELSUS 7 mg 与西格列汀 (95% CI) 的差异为-1.6 kg (-2.0, -1.1)，RYBELSUS 14 mg 与西他列汀的差异为-2.5 kg (-3.0, -2.0)。

与二甲双胍或二甲双胍与 SGLT-2 抑制剂的组合

在一项为期 26 周、双盲、双模拟试验 (NCT02863419) 中，711 名单独使用二甲双胍或二甲双胍联合 SGLT-2 抑制剂的 2 型糖尿病成年患者被随机分配至 RYBELSUS 14 mg 每日一次，利拉鲁肽 1.8 mg 皮下注射一次每日或安慰剂。患者平均年龄为 56 岁，其中 52% 为男性。2型糖尿病的平均病程为7.6年，平均BMI为33 kg/m 2。总体而言，73% 是白人，4% 是黑人或非裔美国人，13% 是亚洲人；6% 被认为是西班牙裔或拉丁裔。

与安慰剂相比，用 RYBELSUS 14 mg 每日一次治疗 26 周导致 HbA 1c统计显着降低。与利拉鲁肽 1.8 mg 相比，用 RYBELSUS 14 mg 每日一次治疗 26 周导致 HbA 1c降低程度不亚于利拉鲁肽（见表 6）。

表 6. 在成人 2 型糖尿病患者中进行的 RYBELSUS 试验与利拉鲁肽和安慰剂相比，与二甲双胍或二甲双胍与 SGLT-2i 联用的试验第 26 周的结果

a意向治疗人群包括所有随机分组的患者。第 26 周时，随机接受安慰剂、利拉鲁肽 1.8 mg 和 RYBELSUS 14 mg 组的患者分别有 5.6%、4.2% 和 2.5% 的患者缺失主要 HbA 1c终点。缺失值通过使用多重插补 (MI) 的模式混合模型进行插补。模式由随机治疗和第 26 周时的治疗状态来定义。在试验期间，7.7%、3.2% 和 3.5% 的患者开始额外服用抗糖尿病药物，作为随机治疗的补充，随机接受安慰剂、利拉鲁肽 1.8 mg 和RYBELSUS 分别为 14 毫克。

b使用基于数据的 ANCOVA 进行估计，无论是否停止试验产品或开始使用根据基线值、背景药物和区域进行调整的救援药物。

c p<0.001（未调整的两侧）表示优越性，控制多重性。

安慰剂组、利拉鲁肽 1.8 mg 组和 RYBELSUS 14 mg 组的平均基线体重分别为 93.2 kg、95.5 kg 和 92.9 kg。安慰剂组、利拉鲁肽 1.8 mg 组和 RYBELSUS 14 mg 组从基线到第 26 周的平均变化分别为 -0.5 kg、-3.1 kg 和 -4.4 kg。RYBELSUS 14 mg 与安慰剂的差异(95% CI)为-3.8 kg (-4.7,-3.0)。RYBELSUS 14 mg 与利拉鲁肽 1.8 mg 的差异为-1.2 (-1.9, -0.6)。

单独使用二甲双胍、单独磺脲类、单独基础胰岛素或二甲双胍与磺脲类或基础胰岛素联合治疗 2 型糖尿病和中度肾功能不全患者

在一项为期26周、双盲试验(NCT02827708)中，324名中度肾功能不全成年患者(eGFR CKD-EPI 30−59 mL/min/1.73 m 2 )被随机分配至RYBELSUS 14 mg或安慰剂每日一次。RYBELSUS 被添加到患者的稳定的试验前抗糖尿病方案中。对于使用基础胰岛素的患者，随机分组时胰岛素剂量减少了 20%。发生低血糖时允许减少胰岛素和磺脲类药物的剂量；允许增加胰岛素剂量，但不得超过试验前剂量。

患者平均年龄为 70 岁，其中 48% 为男性。2型糖尿病的平均病程为14年，平均BMI为32 kg/m 2。总体而言，96% 是白人，4% 是黑人或非裔美国人，0.3% 是亚裔；6.5% 被认为是西班牙裔或拉丁裔。39.5%的患者eGFR值为30至44 mL/min/1.73 m 2。

与安慰剂相比，用 RYBELSUS 14 mg 每日一次共 26 周治疗导致 HbA 1c从基线统计上显着降低（见表 7）。

表 7. 在中度肾受损患者中 RYBELSUS 试验与安慰剂相比第 26 周的结果

a意向治疗人群包括所有随机分组的患者，包括接受救援药物的患者。在第 26 周，随机接受安慰剂和 RYBELSUS 14 mg 组的患者分别有 3.7% 和 5.5% 的患者缺失主要 HbA 1c终点。缺失值通过使用多重插补 (MI) 的模式混合模型进行插补。模式是通过第 26 周时的随机治疗和治疗状态来定义的。在试验期间，分别有 10% 和 4.3% 的患者随机接受安慰剂和 RYBELSUS 14 mg，开始额外的抗糖尿病药物作为随机治疗的补充。

b使用基于数据的 ANCOVA 进行估计，无论是否停止试验产品或开始使用根据基线值、背景药物、肾脏状况和区域进行调整的救援药物。

c p<0.001（未调整的两侧）表示优越性，控制多重性。

安慰剂组和 RYBELSUS 14 mg 组的平均基线体重分别为 90.4 kg 和 91.3 kg。安慰剂组和 RYBELSUS 14 mg 组从基线到第 26 周的平均变化分别为 -0.9 kg 和 -3.4 kg。RYBELSUS 14 mg 与安慰剂的差异(95% CI)为-2.5 kg (-3.2，-1.8)。

与胰岛素联合使用或不联合二甲双胍

在一项为期 26 周的双盲试验 (NCT03021187) 中，731 名 2 型糖尿病成人患者在使用胰岛素（基础胰岛素、基础胰岛素/推注胰岛素或预混合胰岛素）联合或不联合二甲双胍治疗时控制不佳，被随机分配至 RYBELSUS 3 mg、7 mg 和 14 mg 组，一次每日一次或安慰剂每日一次。所有患者随机减少胰岛素剂量 20%，以降低低血糖风险。允许患者在随机分组之前仅将胰岛素剂量增加至起始胰岛素剂量。

患者平均年龄为 61 岁，其中 54% 为男性。2 型糖尿病的平均病程为 15 年，平均 BMI 为 31 kg/m2。总体而言，51% 是白人，7% 是黑人或非裔美国人，36% 是亚裔；13% 的人属于西班牙裔或拉丁裔。

与安慰剂每日一次相比，用 RYBELSUS 7 mg 和 14 mg 每日一次治疗 26 周导致 HbA1c 从基线统计上显着降低（见表 8）。

表 8. 在 2 型糖尿病成年患者中，RYBELSUS 与单独胰岛素或二甲双胍联用的试验与安慰剂相比第 26 周的结果

a意向治疗人群包括所有随机分组的患者。在第 26 周，随机接受安慰剂、RYBELSUS 7 mg 和 RYBELSUS 14 mg 的患者中分别有 4.3%、4.4% 和 4.4% 的患者缺失主要 HbA 1c终点。缺失值通过使用多重插补 (MI) 的模式混合模型进行插补。模式是通过第 26 周时的随机治疗和治疗状态来定义的。在试验期间，4.9%、1.1% 和 2.2% 的患者开始额外服用抗糖尿病药物作为随机治疗的补充，随机接受安慰剂、RYBELSUS 7 mg 和RYBELSUS 分别为 14 毫克。

b使用基于数据的 ANCOVA 进行估计，无论是否停止试验产品或开始使用根据基线值、背景药物和区域进行调整的救援药物。

c p<0.001（未调整的两侧）表示优越性，控制多重性。

安慰剂组、RYBELSUS 7 mg 组和 RYBELSUS 14 mg 组的平均基线体重分别为 86.0 kg、87.1 kg 和 84.6 kg。安慰剂组、RYBELSUS 7 mg 组和 RYBELSUS 14 mg 组从基线到第 26 周的平均变化分别为 -0.4 kg、-2.4 kg 和 -3.7 kg。RYBELSUS 7 mg 与安慰剂的差异(95% CI)为-2.0 kg (-3.0, -1.0)，而RYBELSUS 14 mg 为-3.3 kg (-4.2, -2.3)。

14.4 2 型糖尿病和心血管疾病患者的心血管结果试验

PIONEER 6 (NCT02692716) 是一项多中心、多国家、安慰剂对照、双盲试验。在这项试验中，3,183 名患有控制不充分的 2 型糖尿病和动脉粥样硬化性心血管疾病的成年患者被随机分配至 RYBELSUS 14 mg 每日一次或安慰剂组，中位观察时间为 16 个月。该试验比较了 RYBELSUS 14 mg 和安慰剂在糖尿病和心血管疾病标准护理治疗中添加并同时使用时发生主要不良心血管事件 (MACE) 的风险。主要终点 MACE 是首次发生三部分复合结局的时间，其中包括心血管死亡、非致命性心肌梗死和非致命性中风。

有资格参加试验的患者年龄为 50 岁或以上，并且已患有稳定的心血管、脑血管、外周动脉疾病、慢性肾病或 NYHA II 级和 III 级心力衰竭，或者年龄为 60 岁或以上，并患有其他特定疾病心血管疾病的危险因素。总共有1,797名患者（56.5%）患有心血管疾病但没有慢性肾脏疾病，354名患者（11.1%）仅患有慢性肾脏疾病，544名患者（17.1%）同时患有心血管疾病和肾脏疾病；488 名患者 (15.3%) 存在心血管危险因素，但没有明确的心血管疾病或慢性肾脏疾病。基线平均年龄为 66 岁，其中 68% 为男性。糖尿病平均病程为 14.9 年，平均 BMI 为 32 kg/m 2。总体而言，72% 是白人，6% 是黑人或非裔美国人，20% 是亚洲人；16% 的人属于西班牙裔或拉丁裔。该试验中患者的伴随疾病包括但不限于心力衰竭（12%）、缺血性中风病史（8%）和心肌梗塞病史（36%）。总共有 99.7% 的患者完成了试验，并且在试验结束时 100% 知晓生命状况。

对于主要分析，使用 Cox 比例风险模型来测试 RYBELSUS 14 mg 与安慰剂相比首次 MACE 时间的非劣效性，使用风险裕度 1.3。使用分层测试策略在多个测试中控制 1 类错误。在 16 个月的中位观察时间内，该药物不劣于安慰剂，风险比等于 0.79（95% CI：0.57，1.11）。RYBELSUS 14 mg 组经历至少一次 MACE 的患者比例为 3.8% (61/1591)，安慰剂组为 4.8% (76/1592)。

16 如何供应/储存和处理

如何供应

RYBELSUS 片剂有以下几种：

储存和处理

储存于 68° 至 77°F（20 至 25°C）；允许的温度范围为 59° 至 86°F（15° 至 30°C）[请参阅 USP 控制室温]。储存并分配在原瓶中。

使用前将药片存放在原瓶中，以防止药片受潮。将产品存放在干燥的地方，远离潮湿。

17 患者咨询信息

建议患者阅读 FDA 批准的患者标签（用药指南）。

甲状腺 C 细胞肿瘤的风险

告知患者索马鲁肽会导致啮齿类动物甲状腺 C 细胞肿瘤，且这一发现与人类的相关性尚未确定。建议患者向医生报告甲状腺肿瘤的症状（例如，颈部肿块、声音嘶哑、吞咽困难或呼吸困难）[见黑框警告和警告和注意事项（5.1）]。

胰腺炎

告知患者胰腺炎的潜在风险。如果怀疑胰腺炎(可能放射至背部的严重腹痛，并且可能或可能不伴有呕吐)，指导患者立即终止RYBELSUS并联系他们的医生[见警告和注意事项(5.2 ) ]。

糖尿病视网膜病变并发症

如果用RYBELSUS治疗期间经历视力变化，告知患者联系他们的医生[见警告和注意事项( 5.3 )]。

同时使用胰岛素促分泌剂或胰岛素引起的低血糖

告知患者当 RYBELSUS 与胰岛素促分泌剂（如磺酰脲类）或胰岛素一起使用时，低血糖的风险会增加。对患者进行低血糖体征和症状的教育[见警告和注意事项( 5.4 )]。

脱水和肾衰竭

告知接受 RYBELSUS 治疗的患者因胃肠道不良反应而导致脱水的潜在风险，并采取预防措施避免液体不足。告知患者肾功能恶化的潜在风险并解释肾受损的相关体征和症状，以及如果发生肾衰竭则透析作为医疗干预的可能性[见警告和注意事项( 5.5 ) ]。

超敏反应

告知患者在 RYBELSUS 上市后使用期间已报告严重过敏反应。忠告患者关于超敏反应的症状并指导他们停止服用RYBELSUS和如果出现此类症状立即寻求医疗建议[见警告和注意事项( 5.6 )]。

急性胆囊疾病

告知患者胆石症或胆囊炎的潜在风险。如果怀疑胆石症或胆囊炎，指导患者联系他们的医生进行适当的临床随访[见警告和注意事项( 5.7 )]。

怀孕

告知孕妇对胎儿的潜在风险。建议女性如果怀孕或打算怀孕，请告知其医疗保健提供者[参见特殊人群中的使用( 8.1 )、( 8.3 )]。

哺乳期

建议女性用RYBELSUS治疗期间不要母乳喂养[见特殊人群中使用( 8.2 )]。

女性和男性的生殖潜力

由于索马鲁肽的长洗脱期，在计划妊娠前至少2个月终止RYBELSUS [见在特殊人群中使用( 8.3 )]。

制造商：

诺和诺德公司

DK-2880 巴格斯瓦德

丹麦

有关 RYBELSUS 的信息，请联系：

诺和诺德公司

斯卡德斯米尔路 800 号

普莱恩斯伯勒, 新泽西州 08536

1-833-457-7455

版本：5

RYBELSUS ®和 OZEMPIC ®是诺和诺德公司的注册商标。

专利信息：http://www.novonordisk-us.com/products/product-patents.html

© 2023 诺和诺德

用药指南

本用药指南已获得美国食品和药物管理局的批准。修订日期：01/2023

主要显示面板 – 3 毫克

NDC 0169- 4303 -13清单 430313

3毫克

瑞贝尔苏斯®

(索马鲁肽)片

3毫克

每天一次

每片含 3 mg索马鲁肽

仅限口服

仅接收

向每位患者分发随附的用药指南

30 粒

3 个泡罩包装。每包包含 10 片。

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主要显示面板 – 7 毫克

NDC 0169- 4307 -13清单 430313

7毫克

瑞贝尔苏斯®

(索马鲁肽)片

7毫克

每天一次

每片含 7 毫克索马鲁肽

仅限口服

仅接收

向每位患者分发随附的用药指南

30 粒

3 个泡罩包装。每包包含 10 片。

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主要显示面板 – 14 毫克

NDC 0169- 4314 -13清单 431413

14毫克

瑞贝尔苏斯®

(索马鲁肽)片

14毫克

每天一次

每片含 14 mg索马鲁肽

仅限口服

仅接收

向每位患者分发随附的用药指南

30 粒

3 个泡罩包装。每包包含 10 片。

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主要显示面板 – 3 毫克瓶

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RYBELSUS ® 3 毫克

(索马鲁肽)片

3毫克

每天一次

仅限口服

仅接收

配药指南

30 粒

主要显示面板 – 7 毫克瓶

NDC 0169- 4307 -30清单 430730

RYBELSUS® 7毫克

(索马鲁肽)片

7毫克

每天一次

仅限口服

仅接收

配药指南

30 粒

主要显示面板 – 14 毫克瓶

NDC 0169- 4314 -30清单 431430

RYBELSUS ® 14 毫克

(索马鲁肽)片

14毫克

每天一次

仅限口服

仅接收

配药指南

30 粒

【备注】以上内容仅供参考，不作为用药依据，详情请参照药品附带说明书。

本说明书来源于：美国FDA

https://nctr-crs.fda.gov/fdalabel/services/spl/set-ids/27f15fac-7d98-4114-a2ec-92494a91da98/spl-doc?hl=Semaglutide

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②本说明书仅供参考，最新的说明书详见药品附带的说明书

PRINCIPAL DISPLAY PANEL – 3 mg

NDC 0169-4303-13List 430313

3mg

RYBELSUS®

(semaglutide) Tablets

3 mg

Once daily

Each tablet contains 3 mg semaglutide

Oral use only

Rx only

Dispense the Enclosed Medication Guide to Each Patient

30 tablets

3 blister packs. Each pack contains 10 tablets.

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PRINCIPAL DISPLAY PANEL – 7 mg

NDC 0169-4307-13 List 430313

7mg

RYBELSUS®

(semaglutide) Tablets

7 mg

Once daily

Each tablet contains 7 mg semaglutide

Oral use only

Rx only

Dispense the Enclosed Medication Guide to Each Patient

30 tablets

3 blister packs. Each pack contains 10 tablets.

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PRINCIPAL DISPLAY PANEL – 14 mg

NDC 0169-4314-13 List 431413

14mg

RYBELSUS®

(semaglutide) Tablets

14 mg

Once daily

Each tablet contains 14 mg semaglutide

Oral use only

Rx only

Dispense the Enclosed Medication Guide to Each Patient

30 tablets

3 blister packs. Each pack contains 10 tablets.

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PRINCIPAL DISPLAY PANEL – 3 mg Bottle

NDC 0169-4303-30List 430330

RYBELSUS® 3 mg

(semaglutide) Tablets

3 mg

Once daily

Oral use only

Rx only

DISPENSE WITH MEDICATION GUIDE

30 tablets

PRINCIPAL DISPLAY PANEL – 7 mg Bottle

NDC 0169-4307-30List 430730

RYBELSUS® 7 mg

(semaglutide) Tablets

7 mg

Once daily

Oral use only

Rx only

DISPENSE WITH MEDICATION GUIDE

30 tablets

PRINCIPAL DISPLAY PANEL – 14 mg Bottle

NDC 0169-4314-30List 431430

RYBELSUS® 14 mg

(semaglutide) Tablets

14 mg

Once daily

Oral use only

Rx only

DISPENSE WITH MEDICATION GUIDE

30 tablets

【备注】以上内容仅供参考，不作为用药依据，详情请参照药品附带说明书。