温馨提醒：本说明书仅供参考，最新的说明书详见药品附带的说明书。

1 适应症及用途

CAMZYOS ®适用于治疗有症状的纽约心脏协会 (NYHA) II-III 级梗阻性肥厚性心肌病 (HCM) 成人，以改善功能能力和症状。

2 剂量和给药方法

2.1 治疗的开始、维持和中断

确认有生育潜力的女性没有怀孕并使用有效的避孕措施[见警告和注意事项(5.4) ]。

不建议在 LVEF <55% 的患者中开始或增加CAMZYOS 。

推荐起始剂量为 5 mg，每日口服一次，不考虑食物；滴定后允许的后续剂量为每日一次口服 2.5 mg、5 mg、10 mg 或 15 mg。最大推荐剂量为 15 mg，每日口服一次。

患者在服用CAMZYOS时可能会出现心力衰竭。需要定期进行 LVEF 和 Valsalva 左心室流出道 (LVOT) 梯度评估，以便仔细滴定以达到适当的目标 Valsalva LVOT 梯度，同时保持 LVEF ≥50% 并避免心力衰竭症状（见图 1 和图 2）。

每日给药需要数周才能达到稳态药物水平和治疗效果，代谢和药物相互作用的遗传变异可能导致暴露的巨大差异[参见黑框警告，禁忌症（4），警告和注意事项（5.2），药物相互作用（7.1） ）和临床药理学（12.3） ]。

当开始或滴定CAMZYOS时，首先考虑 LVEF，然后考虑 Valsalva LVOT 梯度和患者临床状态，以指导适当的CAMZYOS剂量。遵循启动（图 1）和维护（图 2）算法，制定适当的CAMZYOS剂量和监测计划。

如果服用CAMZYOS期间 LVEF <50% ，请中断治疗。请遵循中断算法（图 3），获取有关中断、重新启动或停止CAMZYOS的指导。如果在 2.5 mg 剂量下中断，请以 2.5 mg 剂量重新开始或永久停药。

图 1：启动阶段

图 2：维护阶段

图 3：如果 LVEF <50%，则每次就诊时都会中断治疗

当并发疾病（例如严重感染）或心律失常（例如心房颤动或其他不受控制的快速心律失常）可能损害收缩功能时，延迟剂量会增加。在有并发疾病的患者中考虑中断CAMZYOS [见警告和注意事项(5.1) ]。

漏服或延迟服药

如果漏服一剂，应尽快服用，并在第二天的通常时间服用下一次预定的剂量。白天的确切给药时间并不重要，但不应在同一天服用两剂。

整个吞下胶囊。不要打破、打开或咀嚼胶囊。

2.2 弱 CYP2C19 或中度 CYP3A4 抑制剂的同时给药

对于正在接受弱 CYP2C19 抑制剂或中度 CYP3A4 抑制剂稳定治疗的患者，以推荐起始剂量 5 mg 口服每日一次开始CAMZYOS 。

对于开始弱CYP2C19抑制剂或中度CYP3A4抑制剂的患者，将CAMZYOS剂量减少一级（即15 mg → 10 mg；10 mg → 5 mg；或5 mg → 2.5 mg）。在抑制剂启动后 4 周安排临床和超声心动图评估，并且直到抑制剂启动后 12 周才增加CAMZYOS。在用2.5 mg CAMZYOS稳定治疗患者中避免开始同时弱CYP2C19和中度CYP3A4抑制剂，因为较低的CAMZYOS每日一次剂量不可用[见剂量和给药方法(2.1)，药物相互作用(7.1) ]。

3 剂型和规格

CAMZYOS以印有强度和“Mava”的胶囊形式提供，具有以下强度：

•2.5 mg – 浅紫色帽

•5 毫克 – 黄色盖子

•10 毫克 – 粉红色盖子

•15 毫克 – 灰色盖子

4 禁忌症

CAMZYOS禁忌同时使用：

•中度至强CYP2C19抑制剂或强CYP3A4抑制剂[见警告和注意事项(5.2)，药物相互作用(7.1) ]

•中度至强CYP2C19诱导剂或中度至强CYP3A4诱导剂[见警告和注意事项(5.2)，药物相互作用(7.1) ]

5 警告和注意事项

5.1 心力衰竭

CAMZYOS会减少收缩期收缩，并可能导致心力衰竭或完全阻碍心室功能。经历严重并发疾病（例如，严重感染）或心律失常（例如，房颤或其他不受控制的快速心律失常）的患者发生收缩功能障碍和心力衰竭的风险更大[见临床试验经验（6.1 ） ]。

治疗前和治疗期间定期评估患者的临床状态和LVEF并相应调整CAMZYOS剂量[见剂量和给药方法(2.1) ]。新发或恶化的心律失常、呼吸困难、胸痛、疲劳、心悸、腿部水肿或 N 末端 B 型钠尿肽原 (NT-proBNP) 升高可能是心力衰竭的体征和症状，也应提示进行评估心脏功能。

无症状 LVEF 降低、并发疾病和心律失常需要额外的剂量考虑[见剂量和给药方法( 2.1，2.2 )]。

不建议 LVEF <55% 的患者开始使用CAMZYOS 。避免在服用丙吡胺、雷诺嗪、维拉帕米与β受体阻滞剂或地尔硫卓与β受体阻滞剂的患者中同时使用CAMZYOS，因为这些药物和组合会增加左心室收缩功能障碍和心力衰竭症状的风险，并且临床经验有限[参见药物相互作用] (7) ]。

5.2 CYP450 药物相互作用导致心力衰竭或失效

CAMZYOS主要通过 CYP2C19 和 CYP3A4 酶代谢。同时使用CAMZYOS和与这些酶相互作用的药物可能会导致危及生命的药物相互作用，例如心力衰竭或有效性丧失[见禁忌症(4)，警告和注意事项(5.1)，和药物相互作用(7.1) ]。

告知患者潜在的药物相互作用，包括与非处方药（如奥美拉唑、埃索美拉唑或西咪替丁）的相互作用。建议患者在CAMZYOS治疗之前和期间告知其医疗保健提供者所有伴随产品[见药物相互作用(7.1)，患者咨询信息(17) ]。

5.3 CAMZYOS REMS 程序

由于收缩功能障碍导致心力衰竭的风险，CAMZYOS 只能通过称为 CAMZYOS REMS 计划的受限计划获得[见警告和注意事项（ 5.1，5.2 ）]。

CAMZYOS REMS 计划的显着要求包括以下内容：

•处方医生必须通过注册CAMZYOS REMS 计划来获得认证。

•患者必须参加CAMZYOS REMS 计划并遵守持续监测要求[见剂量和给药方法(2.1) ]。

•药房必须通过注册CAMZYOS REMS 计划进行认证，并且只能向被授权接受CAMZYOS的患者配药。

•批发商和分销商只能向经过认证的药店分销。

更多信息请访问www. CAMZYOS REMS.com或致电 1-833-628-7367。

5.4 胚胎-胎儿毒性

根据动物研究的结果，当给怀孕女性服用CAMZYOS时，可能会引起胎儿毒性。治疗前确认具有生育潜力的女性未怀孕，并建议患者在CAMZYOS治疗期间和最后一次给药后 4 个月内使用有效的避孕措施。CAMZYOS可能会降低复方激素避孕药 (CHC) 的有效性。建议使用CHC的患者使用不受CYP450酶诱导影响的替代避孕方法或添加非激素避孕[见药物相互作用(7.2)和在特殊人群中的使用(8.1，8.3 ) ]。

告知具有生殖潜力的女性关于母亲在怀孕期间接触CAMZYOS对胎儿的潜在风险。

6 不良反应

标签的其他部分讨论了以下不良反应：

•心力衰竭[参见警告和注意事项(5.1) ]

6.1 临床试验经验

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，一种药物临床试验中观察到的不良反应率不能直接与另一种药物临床试验中的发生率进行比较，并且可能无法反映实践中观察到的发生率。

CAMZYOS的安全性在 EXPLORER-HCM 中进行评估，这是一项 3 期、双盲、随机、安慰剂对照试验[见临床研究(14) ]。在 251 名患有阻塞性 HCM 的成人中，123 名患者接受每日CAMZYOS 2.5-15 mg 治疗，128 名患者接受安慰剂治疗。CAMZYOS-治疗的患者的中位暴露持续时间为30周（范围：2-40周）。

晕厥（0.8%）是导致接受CAMZYOS治疗的患者停药的唯一药物不良反应。

超过 5% 的患者发生的不良反应是头晕（27% vs. 18%）和晕厥（6% vs. 2%），CAMZYOS组比安慰剂组更常见。

CAMZYOS在患者中的安全性在 VALOR-HCM 中进一步评估，一项 3 期、双盲、随机、安慰剂对照试验[见临床研究(14) ]。在 112 名有症状的梗阻性 HCM 成人中，56 名患者接受CAMZYOS 2.5-15 mg 每天治疗，55 名患者接受安慰剂治疗。CAMZYOS-治疗患者的中位暴露持续时间为17周（范围：3-19周）。

VALOR-HCM 中没有发现新的不良反应。

对收缩功能的影响

在  EXPLORER-HCM 试验中，两个治疗组基线时的平均 (SD) 静息 LVEF 均为 74% (6)。与CAMZYOS的作用机制一致，在 30 周治疗期间，CAMZYOS组LVEF 相对于基线的平均（SD）绝对变化为 -4%（8），安慰剂组为 0%（7）。在试验药物中断 8 周后，第 38 周时，两个治疗组的平均 LVEF 与基线相似。在 EXPLORER-HCM 试验中，CAMZYOS组中的 7 名患者（6%）和安慰剂组中的 2 名患者（2%）在接受治疗期间 LVEF 可逆性降低至 <50%（中位值 48%：范围 35-49%）治疗。在 7 个CAMZYOS中的 3 个中患者和 2 名安慰剂患者中的 1 名，这些减少是无症状的。在用CAMZYOS治疗的所有7例患者中， CAMZYOS 中断后LVEF恢复[见警告和注意事项(5.1) ]。

7 药物相互作用

7.1 其他药物影响CAMZYOS血浆浓度的潜力

Mavacamten 主要由 CYP2C19 代谢，少量由 CYP3A4 和 CYP2C9 代谢。CYP2C19的诱导剂和抑制剂和CYP3A4的中度至强抑制剂或诱导剂可能影响mavacamten的暴露[见警告和注意事项(5.2)和临床药理学(12.3) ]。（见表1 ）

表 1：已确定的和潜在显着的与CAMZYOS 的药代动力学药物相互作用

其他药物对CAMZYOS的影响

7.2 CAMZYOS影响其他药物血浆浓度的潜力

Mavacamten 是 CYP3A4、CYP2C9 和 CYP2C19 的诱导剂。与 CYP3A4、CYP2C19 或 CYP2C9 底物同时使用可能会降低这些药物的血浆浓度[见临床药理学(12.3) ]。当CAMZYOS与 CYP3A4、CYP2C19 或 CYP2C9 底物联合使用时，应密切监测，这些药物血浆浓度的降低可能会降低其活性。

激素避孕药：孕激素和乙炔雌二醇是 CYP3A4 底物。同时使用CAMZYOS可能减少乙炔雌二醇和孕激素的暴露[见临床药理学(12.3) ]，这可能导致避孕失败或突破性出血增加。建议患者在同时使用期间和最后一次服用CAMZYOS后4个月内使用不受CYP450酶诱导影响的避孕方法(例如宫内节育系统)或添加非激素避孕(例如避孕套) 。

7.3 降低心脏收缩力的药物

预计CAMZYOS和其他降低心肌收缩力的药物会产生额外的负性肌力作用。

避免在服用丙吡胺、雷诺嗪、维拉帕米与β受体阻滞剂或地尔硫卓与β受体阻滞剂的患者中同时使用CAMZYOS，因为这些药物和组合会增加左心室收缩功能障碍和心力衰竭症状的风险，并且临床经验有限[参见警告和注意事项(5.1) ]。

如果开始与负性肌力药同时治疗，或者增加负性肌力药的剂量，则密切监测 LVEF，直至达到稳定的剂量和临床反应。

8 在特定人群中的使用

8.1 怀孕

风险总结

根据动物数据，当给怀孕女性服用CAMZYOS时，可能会对胎儿造成伤害。目前尚无关于在怀孕期间使用CAMZYOS来评估与药物相关的重大出生缺陷、流产或其他不良孕产妇或胎儿结局的风险的人类数据。怀孕期间母体的潜在状况会给母亲和胎儿带来风险（参见临床注意事项）。建议怀孕女性了解母亲在怀孕期间接触CAMZYOS对胎儿的潜在风险。

在动物胚胎-胎儿发育研究中，在大鼠中观察到与 mavacamten 相关的平均胎儿体重下降、胎儿骨化减少、着床后损失增加（早期和/或晚期吸收）以及内脏和骨骼肌力增加。在与最大推荐人体剂量（MRHD）相似的剂量暴露下，在兔子和大鼠中观察到畸形（见数据）。

特定人群主要出生缺陷和流产的估计背景风险尚不清楚。所有怀孕都有出生缺陷、流产或其他不良后果的背景风险。在美国普通人群中，临床认可的妊娠中重大出生缺陷和流产的背景风险估计分别为 2% 至 4% 和 15% 至 20%。

有一项针对CAMZYOS的妊娠安全性研究。如果在怀孕期间服用CAMZYOS，或者如果患者在接受CAMZYOS期间或最后一次服用CAMZYOS后 4 个月内怀孕，医疗保健提供者应通过联系 Bristol-Myers Squibb 报告CAMZYOS暴露情况，电话 1-800-721-5072 或www.camzyos.com。 bms.com。

临床考虑

与疾病相关的母体和胚胎胎儿风险

妊娠期梗阻性 HCM 与早产风险增加有关。

数据

动物数据

当怀孕大鼠在器官形成期间口服mavacamten（0.3至1.5 mg/kg/天）时，着床后丢失增加，胎儿平均体重下降，胎儿骨化减少，胎儿畸形（内脏畸形）在高剂量组（1.5 mg/kg/天）中观察到了骨骼和骨骼的变化。MRHD 在与人类相似的暴露条件下观察到内脏畸形（胎儿心脏畸形，包括一种全位逆位）和骨骼畸形（主要是融合胸骨）的发生率增加。对大鼠胚胎-胎儿发育无影响剂量下的血浆暴露（基于浓度-时间曲线下面积或 AUC）是人类 MRHD 暴露的 0.3 倍。

当在器官形成期间将mavacamten口服给予怀孕兔(0.6至2.0 mg/kg/天)时，胎儿畸形(内脏和骨骼)在剂量1.2 mg/kg/天和更高时增加，在1.2 mg/kg/天和更高剂量时血浆暴露相似。 1.2 毫克/公斤/天，与 MRHD 中的人类相同。内脏发现包括大血管畸形（肺干和/或主动脉弓扩张）。骨骼畸形包括胸骨融合的发生率较高，≥1.2 mg/kg/天。对兔子胚胎-胎儿发育无影响剂量下的血浆暴露量 (AUC) 是人类 MRHD 暴露量的 0.4 倍。

在一项产前/产后发育研究中，从妊娠第 6 天到哺乳期/产后第 20 天，对怀孕大鼠口服 mavacamten（0.3 至 1.5 mg/kg/天）。在暴露的母鼠或后代中没有观察到不良影响从出生前（在子宫内）到哺乳期每天。未观察到的不良反应水平 (NOAEL) 为 1.5 mg/kg/天（测试的最高剂量水平），与人类在 MRHD 下的暴露量 (AUC) 相似。

8.2 哺乳期

风险总结

马瓦卡坦是否存在于人乳或动物乳汁中、该药物对母乳喂养婴儿的影响以及对产奶量的影响尚不清楚。应考虑母乳喂养的发育和健康益处以及母亲对CAMZYOS 的临床需求以及CAMZYOS或潜在母亲状况对母乳喂养儿童的任何潜在不利影响。

8.3 女性和男性的生殖潜力

根据动物数据，当给予怀孕女性时，CAMZYOS可能会造成胎儿伤害[见警告和注意事项(5.4)和在特殊人群中使用(8.1) ]。

妊娠测试

在开始CAMZYOS之前，确认具有生殖潜力的女性没有怀孕。

避孕

女性

建议有生育潜力的女性在用CAMZYOS治疗期间和最后一次给药后 4 个月内使用有效的避孕措施。使用CAMZYOS可能会降低 CHC 的有效性。建议使用CHC的患者使用替代避孕方法或添加非激素避孕[见药物相互作用(7.2) ]。

8.4 儿童使用

CAMZYOS在儿科患者中的安全性和有效性尚未确定。

8.5 老年人使用

临床试验包括 319 名服用CAMZYOS的患者，其中 119 名患者年龄为 65 岁或以上（37.3%），其中 25 名患者（7.8%）年龄为 75 岁或以上。≥65 岁患者和年轻患者的安全性、有效性和药代动力学相似。

8.6 肝损伤

轻度（Child-Pugh A）至中度（Child-Pugh B）肝功能损害患者无需调整剂量。与肝功能正常的患者相比，轻度（Child-Pugh A）或中度（Child-Pugh B）肝损伤患者的 Mavacamten 暴露量（AUC）增加高达 220%。然而，对于轻度至中度肝功能不全的患者，按照推荐的剂量滴定算法和监测计划，无需进行额外的剂量调整。严重(Child-Pugh C)肝受损的影响未知[见临床药理学(12.3) ]。

10 药物过量

人类服用CAMZYOS过量的经验有限。HCM 患者单次服用CAMZYOS剂量高达 144 mg。一名受试者单剂量服用 144 mg 后出现严重不良事件，包括血管迷走神经反应、低血压和心搏停止，但该受试者康复了。在健康受试者中，服用高达 25 毫克的剂量长达 25 天，接受 25 毫克剂量水平治疗的 8 名参与者中有 3 人的 LVEF 降低了 20% 或更多。据报道，一名婴儿因误食三颗 15 毫克胶囊而死亡。

收缩功能障碍是CAMZYOS用药过量最可能的结果。CAMZYOS药物过量的治疗包括停止CAMZYOS治疗以及维持血流动力学稳定的医疗支持措施，包括密切监测生命体征和 LVEF 以及管理患者的临床状态。人类服用过量可能会危及生命，并导致任何医疗干预都难以治愈的心搏停止。

11 描述

口服CAMZYOS胶囊含有 mavacamten，一种心肌肌球蛋白抑制剂。

马瓦卡姆汀的化学名称是3-(1-甲基乙基)-6-[[(1S)-1-苯乙基]氨基]-2,4(1 H ,3 H )-嘧啶二酮。分子式为C 15 H 19 N 3 O 2，​​分子量为273.33g/mol。

mavacamten的结构式为：

Mavacamten 是一种白色至灰白色粉末，几乎不溶于水和 pH 2-10 的水性缓冲液，微溶于甲醇和乙醇，易溶于 DMSO 和 NMP。

CAMZYOS以立即释放 2 号硬明胶胶囊形式提供，每粒胶囊含有 2.5 mg、5 mg、10 mg 或 15 mg mavacamten 作为活性成分和以下非活性成分：交联羧甲基纤维素钠、羟丙甲纤维素、硬脂酸镁（非牛） 、甘露醇和二氧化硅。胶囊壳含有黑色食用墨水、黑色氧化铁、明胶、红色氧化铁、二氧化钛和黄色氧化铁。

12 临床药理学

12.1 作用机制

Mavacamten 是一种对心肌肌球蛋白具有选择性的变构和可逆抑制剂。Mavacamten 调节可以进入“肌动蛋白开启”（发电）状态的肌球蛋白头的数量，从而降低产生力量（收缩）和残余（舒张）跨桥形成的可能性。过度的肌球蛋白肌动蛋白跨桥形成和超松弛状态的失调是 HCM 的机制标志。Mavacamten 将整个肌球蛋白群转变为能量节约、可招募、超级放松的状态。在 HCM 患者中，mavacamten 抑制肌球蛋白可减少动态 LVOT 梗阻并改善心脏充盈压。

12.2 药效学

左心室射血分数和左心室流出道梗阻

在 EXPLORER-HCM 试验中，患者在第 4 周时实现了平均静息和诱发 (Valsalva) LVOT 梯度的降低，这种情况在整个 30 周的试验中持续存在。第 30 周时，CAMZYOS 组静息和 Valsalva LVOT 梯度相对于基线的平均 (SD) 变化分别为 -39 (29) mmHg 和 -49 (34) mmHg，而 CAMZYOS 组为 -6 (28) mmHg 和 -12 (-6) mmHg。 31) 安慰剂组分别为毫米汞柱。Valsalva LVOT 梯度的降低伴随着 LVEF 的降低，通常在正常范围内。停止CAMZYOS八周后，平均 LVEF 和 Valsalva LVOT 梯度与基线相似。

心脏结构

在 EXPLORER-HCM 中，心脏结构的超声心动图测量显示，第 30 周时，mavacamten 组的左心室质量指数 (LVMI) 较基线平均 (SD) 降低 (-7.4 [17.8] g/m 2 )，而 LVMI 则有所增加安慰剂组（8.9 [15.3] g/m 2）。mavacamten 组的左心房容积指数 (LAVI) 较基线平均 (SD) 减少 (-7.5 [7.8] mL/m 2 )，而安慰剂组则没有变化 (-0.1 [8.7] mL/m 2 ) 2）。这些发现的临床意义尚不清楚。

心脏生物标志物

在 EXPLORER-HCM 试验中[参见临床研究 (14) ]，第 4 周观察到心壁应激生物标志物 NT-proBNP 的减少，并持续到治疗结束。在第30周时，与基线相比，mavacamten治疗后NT-proBNP的减少比安慰剂组高80%（两组之间的几何平均比比例，0.20 [95% CI: 0.17, 0.24]）。

在 VALOR-HCM 试验中[参见临床研究 (14) ]，第 8 周观察到 NT-proBNP 减少，并在整个治疗过程中持续减少。在第16周时，与基线相比，mavacamten治疗后NT-proBNP的减少比安慰剂组高67%（两组之间的几何平均比比例，0.33 [95% CI: 0.27, 0.42]）。在第16周与基线相比，mavacamten治疗后心肌肌钙蛋白I的减少比安慰剂组大47%（两组之间的几何平均比比例，0.53 [95% CI: 0.41, 0.70]）。

NT-proBNP 和肌钙蛋白结果的临床意义尚不清楚。

心脏电生理学

在接受多次剂量CAMZYOS的健康志愿者中，在剂量高达 25 mg 每天一次时观察到 QTc 间期呈浓度依赖性增加。在单剂量研究期间，在相似的暴露条件下未观察到急性 QTc 变化。QT 延长作用的机制尚不清楚。

HCM 患者临床研究的荟萃分析并未表明治疗暴露范围内 QTc 间期的临床相关增加。在 HCM 中，QT 间期可能因基础疾病、心室起搏或与 HCM 人群中常用的具有 QT 延长潜力的药物相关而本质上延长。CAMZYOS与其他 QT 延长药物共同给药或在钾通道变异导致 QT 间期长的患者中的作用尚未得到表征。

12.3 药代动力学

Mavacamten 暴露量通常在多次每日一次 1 mg 至 15 mg 剂量后按比例增加。在相同剂量水平的CAMZYOS下，与健康受试者相比，在 HCM 患者中观察到 mavacamten 的暴露量高 170%。

吸收

Mavacamten 的估计口服生物利用度至少为 85%，达到最大浓度的时间 (T max ) 为 1 小时。

食物的影响

与高脂肪膳食一起给药后，未观察到 mavacamten 药代动力学存在临床显着差异。T max增加了 4 小时。

分配

mavacamten 的血浆蛋白结合率为 97% 至 98%。

消除

Mavacamten 具有可变的末端 t 1/2，取决于 CYP2C19 代谢状态。Mavacamten 在 CYP2C19 正常代谢者 (NM) 中的终末半衰期为 6-9 天，在 CYP2C19 不良代谢者 (PM) 中延长至 23 天。在 CYP2C19 NM 中，药物蓄积的发生率约为 C max的 2 倍和 AUC 的约 7 倍。积累取决于 CYP2C19 的代谢状态，在 CYP2C19 PM 中观察到最大积累。在稳态时，每日一次给药的峰谷血浆浓度比约为 1.5。

代谢

Mavacamten 被广泛代谢，主要通过 CYP2C19 (74%)、CYP3A4 (18%) 和 CYP2C9 (8%)。

排泄

单次服用 25 mg 放射性标记的 mavacamten 后，7% 的剂量在粪便中回收（1% 不变），85% 在尿液中回收（3% 不变）。

特定人群

根据年龄（范围：18-82岁）、性别、种族、民族或轻度（eGFR：60至89 mL/min/1.73 m 2 ）至中度（eGFR： 30 至 59 mL/min/1.73 m 2 ) 肾功能损害。严重（eGFR：15至30 mL/min/1.73 m 2）肾损伤和肾衰竭（eGFR：<15 mL/min/1.73 m 2；包括透析患者）的影响尚不清楚。

肝损伤

轻度（Child-Pugh A）或中度（Child-Pugh B）肝损伤患者的 Mavacamten 暴露量（AUC）增加高达 220%。严重（Child-Pugh C）肝损伤的影响尚不清楚。

药物相互作用

临床研究和模型知情方法

弱 CYP2C19 抑制剂：每日一次同时使用 mavacamten (15 mg) 与奥美拉唑 (20 mg) 可使 mavacamten AUC inf增加48%，但对健康 CYP2C19 NM 和快速代谢者 (RM；例如，*1/*17) 的C max没有影响）。

中度 CYP3A4 抑制剂：同时使用 mavacamten (25 mg) 与维拉帕米缓释剂 (240 mg) 可使中间代谢者 (IM) 中的 mavacamten AUC inf增加16%，C max增加 52%；例如，*1/*2、*1/ *3、*2/*17、*3/*17) 和 CYP2C19 的 NM。在 CYP2C19 PM 中同时使用 mavacamten 与地尔硫卓预计会使 mavacamten AUC 0-24h和 C max分别增加高达 55% 和 42%。

强效 CYP3A4 抑制剂： mavacamten (15 mg) 与酮康唑 400 mg 每日一次联合使用预计会使 mavacamten AUC 0-24和 C max分别增加至 130% 和 90%。

强效 CYP2C19 和 CYP3A4 诱导剂：同时使用 mavacamten（单次 15 mg 剂量）与强效 CYP2C19 和 CYP3A4 诱导剂（利福平 600 mg 每日剂量）预计可降低 mavacamten AUC 0-inf和C max 87% 和 22%，在 CYP2C19 NM 中分别提高了 69% 和 4%，在 CYP2C19 PM 中分别提高了 69% 和 4%。

CYP3A4 底物：同时使用 16 天疗程的 mavacamten（第 1 天和第 2 天 25 mg，随后 14 天 15 mg）导致咪达唑仑 AUC inf 和 C max 分别降低 13%和7 %。健康的 CYP2C19 NM。HCM 患者每日一次联合给予 mavacamten 后，咪达唑仑 AUC inf和 C max预计分别降低 21-64% 和 13-48%，具体取决于 mavacamten 剂量和 CYP2C19 表型。

CYP2C8 底物： HCM 患者每日一次同时使用 mavacamten 预计会使瑞格列奈（CYP2C8 和 CYP3A 底物）的AUC 和 C max降低 12% 至 39%，具体取决于 mavacamten 的剂量和 CYP2C19 表型。

CYP2C9 底物： HCM 患者每日一次同时使用 mavacamten 预计会使CYP2C9 底物甲苯磺丁脲的AUC 和 C max降低 33% 至 65%，具体取决于 mavacamten 的剂量和 CYP2C19 表型。

CYP2C19 底物： HCM 患者每日一次同时使用 mavacamten 预计会使奥美拉唑（一种 CYP2C19 底物）的AUC 和 C max降低 48% 至 67%，具体取决于 mavacamten 的剂量和 CYP2C19 表型。

体外研究

CYP 酶： Mavacamten 不抑制 CYP1A2、CYP2B6 或 CYP2C8。在临床相关浓度下，mavacamten 不是 CYP2D6、CYP2C9、CYP2C19 或 CYP3A4 的抑制剂。Mavacamten 是一种 CYP2B6 诱导剂。

转运系统： Mavacamten 不抑制 P-gp、BCRP、BSEP、MATE1、MATE2-K、有机阴离子转运多肽（OATP）、有机阳离子转运蛋白（OCT）或有机阴离子转运蛋白（OAT）。

12.5 药物基因组学

单剂量 15 mg mavacamten 后，与正常代谢者 (NM) 相比，CYP2C19 不良代谢者 (PM) 的 Mavacamten AUC inf增加 241%，C max增加 47%。与 NM 相比，CYP2C19 PM 的平均半衰期延长（分别为 23 天和 6 至 9 天）。

多态性CYP2C19是参与CAMZYOS代谢的主要酶。携带两个正常功能等位基因的个体是NM（例如*1/*1）。携带两个无功能等位基因的个体是PM（例如*2/*2、*2/*3、*3/*3）。

CYP2C19 弱代谢者的患病率因血统而异。大约 2% 的欧洲血统和 4% 的非洲血统个体是 PM；PMs 的患病率在亚洲人群中较高（例如，大约 13% 的东亚人）。

13 非临床毒理学

13.1 致癌、突变和生育能力受损

在细菌回复突变试验（Ames 试验）、人体外淋巴细胞致畸试验或大鼠体内微核试验中，Mavacamten 没有遗传毒性。

在一项为期 6 个月的 rasH2 转基因小鼠研究中，雄性 Mavacamten 剂量高达 2.0 mg/kg/天，雌性剂量为 3.0 mg/kg/天，或在 Mavacamten 的一项为期 2 年的大鼠研究中，没有发现致癌性的证据。剂量高达 0.6 mg/kg/天。与人类在 MRHD 下的 AUC 暴露相比，小鼠和大鼠中基于暴露的 (AUC) 安全裕度分别高达 3 倍或 0.2 倍。

在生殖毒性研究中，没有证据表明剂量高达 1.2 mg/kg/天的 mavacamten 对雄性或雌性大鼠的交配和生育能力有影响，或者剂量高达 1.5 mg/kg 的母鼠后代的生存力和生育能力有影响/天。在最高测试剂量下，mavacamten 的血浆暴露量（AUC）与人类在 MRHD 中的暴露量相同。

13.2 动物毒理学和/或药理学

已在大鼠和犬中以口服多剂量水平（0.06 至 10 mg/kg/天）评估 mavacamten 的安全性。注意到的毒性，包括超声心动图检查结果、收缩功能降低、心脏扩张和死亡，以及大鼠心脏重量增加，与 mavacamten 的作用机制和主要药理活性一致。其他发现包括大鼠的心脏骨化生和狗的 QTc 延长。大鼠和狗的 NOAEL 血浆暴露量 (AUC) 分别是 MRHD 人体暴露量 (AUC) 的 0.1 和 0.3 倍。

14 临床研究

探索者-HCM

EXPLORER-HCM (NCT-03470545) 是一项 3 期、双盲、随机、安慰剂对照、多中心、国际、平行组试验，受试者为 251 名有症状的 NYHA II 级和 III 级阻塞性 HCM 成人，对 CAMZYOS 的疗效进行了评估。静息或激发时 LVEF ≥55%，且 LVOT 峰值梯度≥50 mmHg。

接受β受体阻滞剂和钙通道阻滞剂双重治疗或丙吡胺或雷诺嗪单一治疗的患者被排除在外。患有已知的浸润性或储存性疾病导致心脏肥大（类似于阻塞性 HCM）的患者也被排除在外，例如法布里病、淀粉样变性或伴有左心室肥厚的努南综合征。

患者以 1:1 的比例随机接受 5 mg CAMZYOS起始剂量或安慰剂，每日一次，持续 30 周。治疗分配根据 NYHA 功能分级基线、β 受体阻滞剂基线使用情况以及测力计类型（跑步机或健身自行车）进行分层。

各组在年龄（平均 59 岁）、BMI（平均 30 kg/m 2）、心率（平均 62 bpm）、血压（平均 128/76 mmHg）和种族（90% 白种人）方面均匹配良好。CAMZYOS组中男性占 54% ，安慰剂组中男性占 65%。

在基线时，约 73% 的随机患者为 NYHA II 级，27% 为 NYHA III 级。平均 LVEF 为 74%，平均 Valsalva LVOT 梯度为 73 mmHg。约 10% 的患者既往接受过房间隔复位治疗，75% 的患者服用 β 受体阻滞剂，17% 的患者服用钙通道阻滞剂，14% 的患者有房颤病史。

所有患者均开始每日一次服用CAMZYOS 5 mg（或匹配的安慰剂），并定期调整剂量以优化患者反应（通过 Valsalva 操作降低 LVOT 梯度）并维持 LVEF ≥ 50%。剂量还取决于CAMZYOS的血浆浓度。

在CAMZYOS组中，治疗结束时，49% 的患者接受 5 mg 剂量，33% 接受 10 mg 剂量，11% 接受 15 mg 剂量。3 名患者因 LVEF <50% 暂时中断剂量，其中 2 名患者以相同剂量恢复治疗，1 名患者剂量从 10 mg 减至 5 mg。

主要终点

主要复合功能终点在 30 周时评估，定义为峰值耗氧量 (pVO 2 ) 改善 ≥1.5 mL/kg/min 且 NYHA 等级改善至少 1 级或改善 1 级的患者比例。 pVO 2 ≥3.0 mL/kg/min 并且 NYHA 等级没有恶化。

与安慰剂组相比，CAMZYOS组在第 30 周达到主要终点的患者比例更高（分别为 37% 和 17%，p=0.0005；见表 2）。

表 2：30 周时的主要终点

检查了一系列人口特征、基线疾病特征和基线伴随药物对结果的影响。初步分析的结果在所有分析的亚组中均一致支持CAMZYOS（图 4）。

图 4：主要复合功能终点的亚组分析

垂直虚线表示总体治疗效果，垂直实线（无效果）表示治疗组之间没有差异。

注：上图展示了各个亚组的影响，所有这些都是基线特征。显示的 95% 置信限未考虑进行比较的次数，并且可能无法反映调整所有其他因素后特定因素的影响。群体之间明显的同质性或异质性不应被过度解释。

尽管与未接受β受体阻滞剂治疗的患者相比，接受背景β受体阻滞剂治疗的患者的mavacamten获益较小（pVO 2的改善减弱），但对其他次要终点（症状、LVOT梯度）的分析表明，无论β受体阻滞剂如何，患者都可能从mavacamten治疗中受益阻滞剂的使用。

次要终点

CAMZYOS对 LVOT 阻塞、功能能力和健康状况的治疗效果通过运动后 LVOT 峰值梯度从基线到第 30 周的变化、pVO 2的变化、NYHA 分级改善的患者比例、堪萨斯城心肌病问卷来评估-23 (KCCQ-23) 临床总结评分 (CSS) 和肥厚型心肌病症状问卷 (HCMSQ) 呼吸短促 (SoB) 领域评分。第 30 周时，与安慰剂组相比，接受CAMZYOS治疗的患者在所有次要终点上都有更大的改善（表 3、图 5、图 6、表 4 和图 7-10）。

表 3：运动后 LVOT 梯度、pVO2 和 NYHA 等级从基线到第 30 周的变化

图 5：从基线到第 30 周 LVOT 峰值梯度变化的累积分布

图 6：pVO 2从基线到第 30 周的累积变化分布

表 4：KCCQ-23 CSS 和 HCMSQ SoB 域中从基线到第 30 周的变化

† KCCQ-23 CSS 源自 KCCQ-23 的总症状评分 (TSS) 和身体限制 (PL) 评分。CSS 的范围从 0 到 100，分数越高代表症状和/或身体限制越轻。

‡HCMSQ SoB 领域评分衡量呼吸急促的频率和严重程度。HCMSQ SoB 域分数范围为 0 到 18，分数越低代表呼吸急促程度越轻。

未估算缺失数据来总结基线以及从基线到第 30 周值的变化。使用重复测量的混合模型估计治疗组之间相对于基线的平均变化的差异

图 7 显示了 KCCQ-23 CSS 更改的时间过程。图 8 显示了 KCCQ-23 CSS 从基线到第 30 周的变化分布。

图 7：KCCQ-23 临床总结评分：随时间推移相对于基线的平均变化

图 8：KCCQ-23 临床总结评分：从基线到第 30 周的累积变化分布

图 9 显示了 HCMSQ SoB 变化的时间过程。图 10 显示了 HCMSQ SoB 从基线到第 30 周的变化分布。

图 9：HCMSQ 呼吸短促范围：随时间推移相对于基线的平均变化

图 10：HCMSQ 呼吸急促域：从基线到第 30 周的累积变化分布

VALOR-HCM

CAMZYOS的疗效在 VALOR-HCM 中进行了评估，这是一项 3 期、双盲、随机、为期 16 周的安慰剂对照试验，受试者为 112 名随机患者（平均年龄 60 岁；51% 为男性；93% ≥ NYHA III 级） 1:1 接受CAMZYOS或安慰剂治疗。基线时，所有患者均患有症状性梗阻性 HCM，且符合 SRT 条件。

患有严重症状的药物难治性梗阻性 HCM 患者（其中 33% 接受 β 受体阻滞剂、钙通道阻滞剂和/或丙吡胺的任意组合治疗；20% 单独使用丙吡胺或与其他治疗联合治疗），且 NYHA III/IV 级或II级劳力性晕厥或接近晕厥的患者被纳入该研究。患者静息或激发时 LVOT 峰值梯度≥50 mmHg，LVEF ≥60%。患者必须在过去 12 个月内被转诊或正在积极考虑进行 SRT，并积极考虑安排手术。

患者每天一次接受CAMZYOS（2.5 mg、5 mg、10 mg 或 15 mg）或安慰剂胶囊治疗，持续 16 周。剂量调整基于临床超声心动图参数。

主要终点

在降低达到主要终点的患者比例方面， CAMZYOS优于安慰剂（患者决定在第 16 周之前或第 16 周继续进行 SRT 或满足 SRT 资格（LVOT 梯度≥ 50 mmHg 且 NYHA III 级）的患者比例-IV 级，或 II 级劳力性晕厥或接近晕厥），第 16 周（分别为 18% 和 77%，p<0.0001；参见表 5）。

表 5：16 周时的主要终点

*NYHA III 级或 IV 级，或 II 级，劳累诱发晕厥或接近晕厥，且静息或刺激（即 Valsalva 或运动）时动态 LVOT 梯度≥ 50 mmHg。

次要终点

通过运动后 LVOT 梯度从基线到第 16 周的变化、NYHA 分级改善的患者比例和 KCCQ-23 CSS 来评估 CAMZYOS 对 LVOT 梗阻、功能能力和健康状况的治疗效果。

表 6：次要终点从基线到第 16 周的变化

†KCCQ-23 CSS 源自 KCCQ-23 的总症状评分 (TSS) 和身体限制 (PL) 评分。CSS 的范围从 0 到 100，分数越高代表症状和/或身体限制越轻。

图 11 显示了 KCCQ-23 CSS 更改的时间过程。图 12 显示了 KCCQ-23 CSS 从基线到第 16 周的变化分布。

图 11：KCCQ-23 临床总结评分：随时间推移相对于基线的平均变化

图 12：KCCQ-23 临床总结评分：从基线到第 16 周的累积变化分布

该图显示了达到一定反应水平的患者的累积百分比。

16 如何供应/储存和处理

CAMZYOS ®以立即释放的 2 号硬明胶胶囊形式提供，其中含有 2.5 毫克、5 毫克、10 毫克或 15 毫克 mavacamten。白色不透明的胶囊体上印有“Mava”，不透明的帽上印有力量。胶囊内含白色至灰白色粉末。

CAMZYOS胶囊每瓶装 30 粒，如下表所示：

贮存

储存温度为 20°C 至 25°C（68°F 至 77°F），允许在 15°C 至 30°C（59°F 至 86°F）之间偏移 [请参阅 USP 控制室温]。

17 患者咨询信息

建议患者和/或护理人员阅读 FDA 批准的患者标签（用药指南）。

心脏衰竭

告知患者必须使用超声心动图进行心功能监测以监测心力衰竭[见警告和注意事项(5.1) ]。建议患者立即向医疗保健提供者报告心力衰竭的任何体征或症状。

药物相互作用

建议患者在CAMZYOS治疗之前和治疗期间告知其医疗保健提供者所有伴随产品，包括非处方药（如奥美拉唑、埃索美拉唑或西咪替丁）和补充剂。

CAMZYOS REMS 计划

CAMZYOS只能通过称为CAMZYOS REMS 程序的受限程序使用[请参阅警告和注意事项 (5.3) ]。告知患者以下值得注意的要求：

•患者必须参加该计划并遵守持续监测要求[参见警告和注意事项（5.1和5.3）]。

CAMZYOS仅由经过认证的医疗保健提供者开处方，并且仅由参与该计划的经过认证的药房配发。向患者提供电话号码和网站，以获取有关如何获取该产品的信息[参见警告和注意事项（5.3） ]。

胚胎-胎儿毒性

告知怀孕女性和具有生殖潜力的女性对胎儿的潜在风险。建议有生育潜力的女性告知其医疗保健提供者已知或疑似怀孕[见警告和注意事项(5.4)和在特定人群中的使用( 8.1,8.3 ) ]。

建议有生育潜力的女性在用CAMZYOS治疗期间和最后一次给药后 4 个月内使用有效的避孕措施。建议使用CHCs的患者使用替代避孕方法或添加非激素避孕，因为CAMZYOS可能降低CHCs的功效[见药物相互作用(7.2)，在特殊人群中使用(8.3) ]。

建议在怀孕期间接触CAMZYOS的女性进行一项妊娠安全研究来监测妊娠结果。鼓励这些患者致电 1-800-721-507 或访问www.bms.com向 Bristol-Myers Squibb 报告其怀孕情况。

服用CAMZYOS的说明

CAMZYOS胶囊应整个吞服。建议患者如果错过一剂CAMZYOS，请在当天尽快服用该剂量，并应在第二天的通常时间服用下一剂预定剂量。患者不应在同一天服用两剂。

营销商：

百时美施贵宝公司

Princeton, NJ 08543 USA

CAMZYOS ®是 Bristol Myers Squibb 公司 MyoKardia, Inc. 的商标。

CAMZYOS 2.5 毫克标签

NDC 73625-111-11

仅接收

卡姆兹奥斯™

（马瓦卡姆滕）

胶囊

2.5毫克

将随附的用药指南分发给每位患者。

推荐剂量：参见处方信息

请将本品放在儿童不能接触的地方。

如果内密封瓶破损或丢失，请勿使用。

30 粒胶囊

百时美施贵宝

CAMZYOS 5 毫克标签

NDC 73625-112-11

仅接收

卡姆兹奥斯™

（马瓦卡姆滕）

胶囊

5毫克

将随附的用药指南分发给每位患者。

推荐剂量：参见处方信息

请将本品放在儿童不能接触的地方。

如果内密封瓶破损或丢失，请勿使用。

30 粒胶囊

百时美施贵宝

CAMZYOS 10 毫克标签

NDC 73625-113-11

仅接收

卡姆兹奥斯™

（马瓦卡姆滕）

胶囊

10毫克

将随附的用药指南分发给每位患者。

推荐剂量：参见处方信息

请将本品放在儿童不能接触的地方。

如果内密封瓶破损或丢失，请勿使用。

30 粒胶囊

百时美施贵宝

CAMZYOS 15 毫克标签

NDC 73625-114-11

仅接收

卡姆兹奥斯™

（马瓦卡姆滕）

胶囊

15毫克

将随附的用药指南分发给每位患者。

推荐剂量：参见处方信息

请将本品放在儿童不能接触的地方。

如果内密封瓶破损或丢失，请勿使用。

30 粒胶囊

百时美施贵宝

【备注】以上内容仅供参考，不作为用药依据，详情请参照药品附带说明书。

本说明书来源于：美国FDA

https://nctr-crs.fda.gov/fdalabel/services/spl/set-ids/669c936b-3ee6-4e36-8a22-79dd11b1255b/spl-doc?hl=Camzyos

温馨提醒：

①建议您用 谷歌浏览器  在电脑上或手机  打开以上链接，就可以自动翻译成简体中文，而且翻译的还比较准确。

②本说明书仅供参考，最新的说明书详见药品附带的说明书

Figure 6: Cumulative Distribution of Change from Baseline to Week 30 in pVO2

Figure 8: KCCQ-23 Clinical Summary Score: Cumulative Distribution of Change from Baseline to Week 30

Figure 9 shows the time course for changes in HCMSQ SoB. Figure 10 shows the distribution of changes from baseline to Week 30 for HCMSQ SoB.

Figure 9: HCMSQ Shortness of Breath Domain: Mean Change from Baseline Over Time

Figure 10: HCMSQ Shortness of Breath Domain: Cumulative Distribution of Change from Baseline to Week 30

Figure 12: KCCQ-23 Clinical Summary Score: Cumulative Distribution of Change from Baseline to Week 16

【备注】以上内容仅供参考，不作为用药依据，详情请参照药品附带说明书。