温馨提醒：本说明书仅供参考，最新的说明书详见药品附带的说明书。

完整处方信息

1 适应症和用途

OJEMDA适用于治疗 6 个月及以上患有 BRAF 融合或重排或 BRAF V600 突变的复发或难治性儿童低级别胶质瘤 (LGG) 的患者。

根据缓解率和缓解持续时间，该适应症获得加速审批（见临床研究（14））。该适应症的继续批准可能取决于确认性试验中临床益处的验证和描述。

2 剂量和给药

2.1 患者选择

在开始使用OJEMDA 治疗之前确认存在 BRAF 融合或重排，或 BRAF V600 突变[见警告和注意事项(5.6)，临床研究(14) ]。

目前尚无 FDA 批准用于检测复发或难治性儿童 LGG 中的 BRAF 融合或重排或 BRAF V600 突变的检测方法。

2.2 开始OJEMDA之前建议进行测试

在开始使用OJEMDA之前，评估肝功能测试，包括 ALT、AST 和胆红素[见警告和注意事项(5.3) ]。

2.3 推荐剂量

根据体表面积 (BSA)，OJEMDA的推荐剂量为每周口服一次 380 mg/m 2（最大推荐剂量为每周口服一次 600 mg），可与食物同服或不与食物同服[见给药 (2.4)和临床药理学 (12.3) ]，直至病情进展或出现无法耐受的毒性。OJEMDA可以速释片（见表1）或口服混悬液（见表2 ）的形式给药。对于体表面积小于 0.3 m 2的患者，尚未确定推荐剂量。

继续每周给药一次直至病情进展或出现无法耐受的毒性。

2.4 管理

• 每周定期服用一次OJEMDA 。
• OJEMDA可以与食物一起服用或不与食物一起服用[见临床药理学（12.3） ]。

如果因以下原因错过剂量：

• 3 天或更短时间内，尽快服用错过的剂量，并在常规服用日期服用下一剂。
• 超过 3 天，则跳过错过的剂量并在常规服用日期服用下一剂。

如果服药后立即出现呕吐，请重复该剂量。

奥吉达片

• 用水将药片整个吞下。
• 请勿咀嚼、切割或压碎。

OJEMDA口服混悬剂

• 首次使用OJEMDA口服混悬液之前，请确保护理人员（如果合适，还有患者）在准备、测量和管理OJEMDA之前阅读并理解“使用说明” 。

准备和管理

• 将每瓶提供的粉末用 14 毫升室温水稀释，形成OJEMDA口服混悬液。稀释后，每毫升含有 25 毫克托沃拉非尼。稀释后的产品起泡会减少可交付量。
• 每瓶 12 毫升含 300 毫克托沃拉非尼。剂量超过 300 毫克时，需重新配制两瓶才能达到所需剂量。尽可能将剂量均等地分配到两瓶中（例如，325 毫克剂量分配到 6 毫升和 7 毫升）。
• 配制后立即使用提供的口服给药注射器或喂食管（至少 12 French）注射OJEMDA口服混悬液。
• 如果OJEMDA口服混悬液在制备后 15 分钟内未服用，请指导患者将其丢弃。

2.5 不良反应的剂量调整

表 3 列出了OJEMDA片剂针对不良反应的建议剂量减少量，表 4列出了OJEMDA口服混悬液针对不良反应的建议剂量减少量。

针对不良反应的OJEMDA剂量调整建议如表5所示。

3 剂型和规格

平板电脑：

• 100 毫克：橙色、薄膜包衣、椭圆形药片，一面压印“100”，另一面压印“D101”。每片含 100 毫克托沃拉非尼。

口服混悬液：

• 25 毫克/毫升：白色至灰白色粉末。重新配制后，每毫升草莓味托沃拉非尼悬浮液含有 25 毫克托沃拉非尼。每瓶 12 毫升含 300 毫克托沃拉非尼。

4 禁忌症

没有任何。

5 警告和注意事项

5.1 出血

使用OJEMDA可能会发生出血，包括定义为重要区域或器官出现症状性出血的大出血。在汇总安全性人群中[见不良反应 (6.1) ]， 37% 的患者发生了出血事件，包括 26% 的鼻出血和 9% 的肿瘤内出血。5% 的患者发生了严重出血事件，包括 1 名患者 (0.6%) 的 5 级肿瘤出血。2 % 的患者因出血而永久停用OJEMDA 。告知患者和护理人员在使用OJEMDA治疗期间存在出血风险。监测出血的体征和症状，并根据临床指征进行评估。暂停用药，待病情改善后减少剂量恢复用药，或根据严重程度永久停药[见用法用量（2.5） ]。

5.2 皮肤毒性，包括光敏性

OJEMDA可引起皮疹，包括斑丘疹和光敏性。在汇总安全性人群中[见不良反应（6.1） ]， 67% 接受OJEMDA治疗的患者出现皮疹，其中 12% 出现 3 级皮疹。15% 的患者因皮疹而中断用药，7% 的患者减少用药。1 % 的患者（n=2）因出现皮疹而永久停用OJEMDA 。在汇总安全性人群中，26% 接受OJEMDA治疗的患者出现痤疮样皮炎，其中 0.6% 的患者 (n=1) 患有 3 级痤疮样皮炎。2% 的患者 (n=3) 因痤疮样皮炎而需要减少剂量。监测新的或恶化的皮肤反应。考虑咨询皮肤科医师并根据临床指征开始支持治疗。根据不良反应的严重程度暂停、减少剂量或永久停用OJEMDA [见剂量和给药 (2.5) ]。

光敏性

在汇总安全性人群中[见不良反应 (6.1) ]，接受OJEMDA治疗的患者中 12% 出现光敏性，其中 0.6% 的患者 (n=1) 出现 3 级事件。建议患者在接受OJEMDA治疗期间采取预防措施防止紫外线照射，如使用防晒霜、太阳镜和/或防护服。根据不良反应的严重程度暂停、减少剂量或永久停用OJEMDA [见用法用量 (2.5) ]。

5.3 肝毒性

OJEMDA可引起肝毒性。在汇总安全性人群中[见不良反应 (6.1) ]，42% 的患者出现丙氨酸氨基转移酶 (ALT) 升高，74% 的患者出现天冬氨酸氨基转移酶 (AST) 升高，其中 4% 的患者出现 3 级 ALT，2% 的患者出现 AST 升高。ALT或 AST 升高的中位发病时间为 14 天（范围：3 至 280 天）。5% 的患者出现 ALT 或AST升高导致停药，1.2% 的患者需要减少剂量。23% 的患者出现胆红素升高，其中 0.6% 的患者（n=1）出现 3 级胆红素升高. 一名患有晚期非中枢神经系统实体瘤的成年患者因高胆红素血症而导致停药。

开始服用OJEMDA前、开始服用后一个月、此后每三个月及根据临床指征监测肝功能测试，包括 ALT、AST 和胆红素。根据病情严重程度，暂停并在改善后以相同或减少的剂量恢复，或永久停用OJEMDA [见剂量和给药 (2.5) ]。

5.4 对增长的影响

OJEMDA可导致生长速度减慢。在 FIREFLY-1 中[见不良反应 (6.1) ]，15% 的 18 岁或以下患者出现治疗引起的生长不良反应，其中 5% 的患者出现 3 级事件。2% 的患者(n=2) 因生长速度减慢而永久停用OJEMDA 。中断OJEMDA治疗后，生长速度恢复。在OJEMDA 治疗期间，应定期监测患者的生长情况[见不良反应 (6)，特定人群中的使用 (8.4) ]。

5.5 胚胎-胎儿毒性

根据动物研究结果及其作用机制，OJEMDA可能对孕妇造成胎儿伤害。托沃拉非尼在大鼠中，在剂量约为人体暴露量的 0.8 倍（基于曲线下面积 (AUC) 的推荐剂量）时，会导致胚胎致死。建议孕妇和有生育能力的女性注意胎儿的潜在风险。建议有生育能力的女性在 OJEMDA 治疗期间以及最后一次服药后 28 天内使用有效的非激素避孕药，因为OJEMDA会使一些激素避孕药失效[见药物相互作用 (7.2) ]. 建议有生育能力的女性伴侣的男性患者在使用OJEMDA治疗期间以及最后一次服药后 2 周内使用有效的非激素避孕措施（见特殊人群中的使用（8.1、8.3））。

5.6 NF1 相关肿瘤

根据无 BRAF 变异的 NF1 模型中的非临床数据，托沃非尼可能会促进 NF1 肿瘤患者的肿瘤生长[见非临床毒理学 (13.2) ]。在开始使用OJEMDA治疗之前，请确认 BRAF 变异的证据。

6 不良反应

标签其他部分描述了以下具有临床意义的不良反应：

• 出血[见警告和注意事项(5.1) ]
• 皮肤毒性，包括光敏性[见警告和注意事项（5.2） ]
• 肝毒性[见警告和注意事项(5.3) ]
• 对生长的影响[见警告和注意事项（5.4） ]

6.1 临床试验经验

由于临床试验是在千差万别的条件下进行的，一种药物的临床试验中观察到的不良反应发生率不能直接与另一种药物的临床试验中的发生率进行比较，也可能无法反映实践中观察到的发生率。

警告和注意事项中描述的安全性人群反映了每周口服一次OJEMDA的暴露情况，剂量基于体表面积[见临床研究 (14) ] ，140 名患有复发或难治性儿童 LGG 或晚期实体瘤且伴有 RAF 变异的患者，以及 32 名患有晚期实体瘤的成人患者，剂量固定为 600 毫克，直至病情进展或出现无法耐受的毒性。在 172 名接受OJEMDA治疗的患者中，86% 的患者暴露时间长达 6 个月或更长时间，49% 的患者暴露时间长达 1 年或更长时间。

儿童低级别胶质瘤

在 FIREFLY-1 试验中，137 名患有 BRAF 变异的复发或难治性儿童 LGG 患者（第 1 组和第 2 组）评估了OJEMDA的安全性[见临床研究（14） ]。患者每周口服一次OJEMDA，剂量基于体表面积[见用法用量（2.3）]，直至病情进展或出现无法耐受的毒性。

患者平均年龄为 9 岁（范围为 1 至 24 岁）；53% 为男性；58% 为白种人、7% 为亚洲人、2% 为黑人或非裔美国人、6% 为其他种族、25% 为未报告种族；2.9% 为西班牙裔或拉丁裔；90% 的卡氏/兰斯基评分为 80 至 100。

接受OJEMDA治疗的患者中 45% 出现严重不良反应。>2% 的患者出现严重不良反应，包括病毒感染 (9%)、肺炎 (4%) 和败血症 (4%)。1 名患者 (1%) 出现致命的肿瘤出血不良反应。

7% 的患者因不良反应而永久停用OJEMDA 。导致超过一名患者永久停用OJEMDA的不良反应包括肿瘤出血和生长速度减慢。

57% 的患者因不良反应而中断服用OJEMDA。≥5 % 的患者需要中断服用的不良反应包括皮疹、发热、呕吐和出血。

24% 的患者因不良反应而减少OJEMDA剂量。≥2% 的患者需要减少剂量的不良反应包括皮疹和疲劳。

最常见的不良反应（≥30％）是皮疹、毛发颜色变化、疲劳、病毒感染、呕吐、头痛、出血、发热、皮肤干燥、便秘、恶心、痤疮样皮炎和上呼吸道感染。

最常见的 3 级或 4 级实验室异常（≥2%）是磷酸盐降低、血红蛋白降低、肌酸磷酸激酶升高、丙氨酸氨基转移酶升高、白蛋白降低、淋巴细胞减少、白细胞减少、天冬氨酸转移酶升高、钾降低和钠降低。

表 6 和表 7 分别列出了 FIREFLY-1（第 1 组和第 2 组）中发现的不良反应和实验室异常。

在接受OJEMDA治疗的患者中，不到 20% 观察到的其他临床重要不良反应是生长速度减慢[见警告和注意事项 (5.4) ]和光敏感性[见警告和注意事项 (5.2) ]。

7 药物相互作用

7.1 其他药物对OJEMDA的影响

表 8 描述了与其他药物共同使用对OJEMDA产生影响的药物相互作用。

7.2 OJEMDA对其他药物的影响

表 9 描述了与OJEMDA共同给药对另一种药物产生影响的药物相互作用。

8 特定人群的使用

8.1 怀孕

风险摘要

根据动物研究结果及其作用机制[见临床药理学(12.1) ]， OJEMDA给孕妇服用时可能对胎儿造成伤害。目前尚无关于孕妇使用OJEMDA的数据。在器官形成期给怀孕大鼠口服托沃拉非尼会导致胚胎致死，此时的暴露量是人体推荐剂量（基于 AUC）暴露量的 0.8 倍（见数据）。应告知孕妇该药对胎儿的潜在风险。在美国一般人群中，临床确诊怀孕时发生重大出生缺陷和流产的背景风险估计分别为 2% 至 4% 和 15% 至 20%。

数据

动物数据

在一项胚胎-胎儿发育研究中，在妊娠第 7 天至第 17 天的器官形成期，每天一次口服托沃拉非尼给怀孕大鼠，剂量为 37.5、75 和 150 mg/kg，在所有剂量下均导致早期吸收和幼崽全部死亡。根据 AUC，37.5 mg/kg/天的剂量约为人类推荐剂量暴露量的 0.8 倍。

8.2 哺乳

风险摘要

目前尚无关于托沃拉非尼或其代谢物在人乳中的存在、对母乳喂养婴儿或产奶量的影响的数据。由于OJEMDA可能对母乳喂养的儿童产生严重的不良反应，建议哺乳期妇女在接受OJEMDA治疗期间以及最后一次服药后 2 周内不要母乳喂养。

8.3 具有生育能力的女性和男性

孕妇使用OJEMDA可能会对胎儿造成伤害（见特定人群的使用（8.1））。

妊娠测试

在开始使用OJEMDA之前，请验证具有生育能力的女性的怀孕状态 [见特定人群中的使用（8.1） ]。

避孕

女性

建议有生育能力的女性在接受OJEMDA治疗期间以及最后一次服药后 28 天内使用有效的非激素避孕药。OJEMDA可使激素避孕药失效[见药物相互作用 (7.2) ]。

男性

建议有生育能力的女性伴侣的男性患者在使用OJEMDA治疗期间以及最后一次服药后 2 周内使用有效的非激素避孕措施。

不孕不育

根据动物实验结果，OJEMDA可能会影响具有生殖潜力的雄性和雌性的生育能力。对雄性生育能力的影响是可逆的。对雌性生育能力的影响是不可逆的[见非临床毒理学 (13.1) ]。

8.4 儿科用途

基于一项多中心、开放标签、单臂临床试验的数据，已经确定了OJEMDA对于患有 BRAF 融合或重排或 BRAF V600 突变的复发或难治性儿童 LGG 的 6 个月及以上儿童患者的安全性和有效性[见临床研究(14) ]。

在 76 例复发或难治性儿童 LGG 患者中评估了OJEMDA的疗效。在 FIREFLY-1（第 1 组和第 2 组）中，在 137 例复发或难治性儿童 LGG 患者中评估了OJEMDA的安全性。在这 137 名患者中，2%（n=3）年龄为 6 个月至 < 2 岁，67%（n=92）年龄为 2 岁至 < 12 岁，31%（n=42）年龄 >12 岁[见不良反应（6.1） ]。 11 个月至 17 岁儿童患者的C max和 AUC 在成人每体表面积给予相同剂量的范围内。

OJEMDA对于 6 个月以下患者的安全性和有效性尚未确定。

对生长的影响

接受OJEMDA治疗长达 24 个月的儿童 LGG 患者与年龄和性别匹配的正常数据相比，身高 Z 分数较基线有所下降。在 19 名生长速度减慢并拍摄手部 X 光片以评估骨龄的患者中，没有证据表明骨骺生长板过早闭合或骨龄提前。在OJEMDA治疗中断后随访的患者显示生长恢复且 Z 分数增加。治疗期间应定期监测生长情况[见警告和注意事项 (5.4) ]。

8.6 肝功能损害

对于轻度（胆红素 ≤ 正常值上限 (ULN) 且天冬氨酸氨基转移酶 (AST) > ULN 或胆红素 > 1 至 1.5 倍 ULN 和任何 AST）肝功能不全患者，建议无需调整剂量。尚未对中度（胆红素 > 1.5 至 3 倍 ULN 和任何 AST）至重度（胆红素 > 3 倍 ULN 和任何 AST）肝功能不全患者进行 OJEMDA 研究[见临床药理学 (12.3) ]。

8.7 肾功能损害

对于轻度至中度肾功能不全患者（通过 Schwartz 方程或 MDRD 方程计算eGFR ≥ 30 mL/min/1.73 m 2 ），不建议调整剂量。尚未对重度肾功能不全患者（eGFR <30 mL/min/1.73 m 2）进行OJEMDA研究[见临床药理学（12.3） ]。

11 描述

OJEMDA含有激酶抑制剂托沃拉非尼。托沃拉非尼的分子式为 C 17 H 12 Cl 2 F 3 N 7 O 2 S，分子量为 506.29。托沃拉非尼的化学名称为 6-氨基-5-氯-N-[(1R)-1-[5-[[[5-氯-4-(三氟甲基)-2-吡啶基]氨基]羰基]-2-噻唑基]乙基]-4-嘧啶甲酰胺。托沃拉非尼具有以下化学结构：

它是白色至灰白色粉末。托沃拉非尼在 37ºC 时在水性介质中 pH 值从 1.2 至 8 的溶解度为 ≤ 3 微克/毫升。

OJEMDA（托沃拉非尼）片剂以 100 毫克强度片剂形式提供，用于口服。每片含有 100 毫克托沃拉非尼和以下非活性成分：共聚维酮、胶体二氧化硅、交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁、微晶纤维素和橙色薄膜包衣（羟丙甲纤维素、聚乙二醇 8000、二氧化钛、氧化铁黄、氧化铁橙）。

OJEMDA（托沃拉非尼）口服混悬剂是一种白色至灰白色粉末，用水稀释后可产生白色混悬剂。每毫升稀释的托沃拉非尼混悬剂含有 25 毫克托沃拉非尼和以下非活性成分：人造草莓香精、胶体二氧化硅、共聚维酮、麦芽糊精、甘露醇、微晶纤维素、西甲硅油、十二烷基硫酸钠和三氯蔗糖。

12 临床药理学

12.1 作用机制

托沃拉非尼是突变型 BRAF V600E、野生型 BRAF 和野生型 CRAF 激酶的 II 型 RAF 激酶抑制剂。

托沃拉非尼在含有 BRAF V600E 和 V600D 突变的培养细胞和异种移植肿瘤模型中以及在含有 BRAF 融合的异种移植模型中表现出抗肿瘤活性。

12.2 药效学

暴露反应关系

托沃拉非尼暴露与儿科患者身高年龄 z 分数降低有关。托沃拉非尼治疗期间，身高年龄风险持续降低。

托沃拉非尼暴露量较高会增加皮疹、肝酶（AST 和 ALT）升高以及肌酸磷酸激酶升高的风险。

基于RAPNO-LGG (儿科神经肿瘤学反应评估) 和RANO-LGG (神经肿瘤学反应评估) 的总体反应率的暴露-反应关系在290至476 mg / m 2 (批准推荐剂量的0.76-1.25倍)的剂量范围内无临床意义[见剂量和给药(2.3)和临床研究(14) ]。

心脏电生理学

在每周口服一次380 mg/m 2的推荐OJEMDA剂量（不超过 600 mg）下，未观察到 QT 间期平均增加 >20 毫秒。

12.3 药代动力学

除非另有说明，托沃拉非尼药代动力学参数以平均值 (CV%) 表示。托沃拉非尼稳态最大浓度 (C max ) 为 6.9 µg/mL (23%)，浓度-时间曲线下面积 (AUC) 为 508 µg*h/mL (31%)。托沃拉非尼达到稳态的时间为 12 天 (33%)。托沃拉非尼暴露量随剂量增加而增加。未发生临床显著的托沃拉非尼蓄积。

吸收

服用一次片剂或口服混悬液后，托沃非尼达到血浆峰浓度 (T max ) 的中位（最短、最长）时间是 3 小时（1.5、4 小时）。

食物的影响

与空腹状态相比，在高脂肪餐（总热量约 859 卡路里，54% 为脂肪）后服用托沃非尼药片后， C max和 AUC没有显著差异，但 T max延迟至 6.5 小时。

分配

托沃拉非尼表观分布容积为 60 L/m 2 (23%)。体外托沃拉非尼与人血浆蛋白的结合率为 97.5%。

消除

托沃非尼终末半衰期约为56小时（33%），表观清除率为0.7 L/h/m 2 (31%)。

代谢

托沃拉非尼在体外主要通过醛氧化酶和 CYP2C8 代谢。CYP3A、CYP2C9 和 CYP2C19 在较小程度上代谢托沃拉非尼。

排泄

单次口服放射性标记的托沃拉非尼后，总放射性标记剂量的 65% 在粪便中被回收（8.6% 无变化），27% 的剂量在尿液中被回收（0.2% 无变化）。

特定人群

在年龄（范围：1至94岁）、性别、种族（白种人、黑人、亚洲人）、轻度肝功能不全[胆红素≤正常值上限（ULN）且AST>ULN或胆红素>1至1.5×ULN且任何AST]以及通过Schwartz方程或MDRD方程计算的轻度至中度肾功能不全（eGFR）≥30mL/min/ 1.73m2方面，未观察到托沃非尼的临床显着差异。

药物相互作用研究

临床研究和模型指导方法

CYP3A 底物：预计咪达唑仑（CYP3A4 底物）与托沃拉非尼共同给药后稳态 C max和 AUC 将降低至少 20%。

体外研究

CYP450 酶：托沃拉非尼抑制 CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19 和 CYP3A，但在临床相关浓度下不会抑制 CYP1A2、CYP2B6 和 CYP2D6。

托沃非尼在临床相关浓度下诱导 CYP3A、CYP2C8、CYP1A2、CYP2B6、CYP2C9 和 CYP2C19。

转运系统：托沃拉非尼不是 BCRP、P-糖蛋白 (P-gp)、OATP1B1 和 OATP1B3 的底物。托沃拉非尼尚未被评估为 OAT1、OAT3、MATE1、MATE2-K 和 OCT2 的底物。托沃拉非尼在临床相关浓度下抑制 BCRP。

13 非临床毒理学

13.1 致癌作用、致突变作用、生育能力受损

尚未对托沃拉非尼进行致癌性研究。

托沃拉非尼在体外细菌回复突变 (Ames) 试验中未显示致突变性。托沃拉非尼在未经代谢活化的培养人淋巴细胞中未显示遗传毒性。托沃拉非尼在体外单一浓度下可诱导经代谢活化的培养人淋巴细胞发生染色体畸变。托沃拉非尼在体内大鼠骨髓微核试验中未显示遗传毒性。

在一项针对大鼠的生育力和早期胚胎发育研究中，动物口服托沃拉非尼剂量为 37.5、75 或 150 mg/kg/天。雌性动物与未接受治疗的雄性动物配对，在配对前 14 天、交配期间和妊娠第 6 天之前服用托沃拉非尼。所有剂量下，托沃拉非尼均降低了妊娠、黄体和活胚胎的数量，并增加了植入后损失。根据 AUC，37.5 mg/kg/天的剂量约为人类推荐剂量暴露量的 0.8 倍。

在对大鼠进行的长达 3 个月的重复剂量毒理学研究中，在雌性大鼠中，在剂量≥50 mg/kg，每隔一天一次（基于 AUC，约为人体推荐剂量暴露量的 0.4 倍）下观察到与托沃拉非尼相关的发现，包括可逆性的阴道粘膜增厚、出血性小体和/或数量增加以及出血，以及不可逆性的囊性卵泡、黄体减少和卵巢间质细胞增生。在雄性大鼠中，在剂量≥50 mg/kg，每隔一天一次（基于 AUC，约为人体推荐剂量暴露量的 0.3 倍）下，托沃拉非尼降低了附睾和睾丸的重量，这与睾丸的可逆性管状变性/萎缩有关，并减少了附睾精子。

13.2 动物毒理学和/或药理学

在体外，托沃拉非尼在患有 1 型神经纤维瘤病 - 功能丧失 (NF1-LOF) 的细胞中以临床相关浓度增加 ERK 的磷酸化，表明 MAP 激酶通路被激活，而不是被抑制。在 NF1 基因工程小鼠丛状神经纤维瘤模型中，没有 BRAF 改变，托沃拉非尼没有抗肿瘤活性，虽然没有统计学意义，但在 12 只小鼠中有 2 只（约 17%）出现肿瘤体积增加。

14 临床研究

OJEMDA的疗效在一项多中心、开放标签、单组临床试验 (FIREFLY-1; NCT04775485) 中得到评估。符合条件的患者 (N=76) 必须患有复发或难治性儿童低级别胶质瘤 (LGG)，且根据当地实验室检测结果存在激活性 BRAF 变异。患者还必须具有至少一个可测量病变，如 RANO 2010 标准所定义。所有患者均接受过至少一线全身治疗，并有记录的放射学进展证据。肿瘤存在其他激活性分子变异（例如 IDH1/2 突变、FGFR 突变等）的患者或已知或疑似诊断为 1 型神经纤维瘤病 (NF1) 的患者被排除在外。

患者每周口服一次约 420 mg/m 2的OJEMDA（范围：290 至 476 mg/m 2，为批准推荐剂量的 0.76-1.25 倍），根据体表面积计算，最大剂量为 600 mg，直至病情进展或出现不可接受的毒性。尽管FIREFLY-1 中施用的OJEMDA剂量在 290 mg/m 2至 476 mg/m 2之间，但推荐的OJEMDA剂量为每周口服一次 380 mg/m 2，因为该剂量被确定为对 6 个月及以上患有复发或难治性儿童 LGG（存在 BRAF 融合或重排，或 BRAF V600 突变）的患者安全有效[见剂量和给药方法（2.3） ]。

每12周进行一次肿瘤评估。

主要疗效结果指标是总体缓解率 (ORR)，定义为根据 RAPNO-LGG（儿科神经肿瘤学疗效评估）标准由独立审查确定的完全缓解 (CR)、部分缓解 (PR) 或轻微缓解 (MR) 患者比例。其他疗效结果指标包括根据 RANO-LGG (2011) 标准由独立审查确定的缓解持续时间、缓解时间和 ORR。

疗效人群包括 76 名基线时有可测量疾病并接受OJEMDA治疗的患者。中位年龄为 8.5 岁（范围：2 至 21 岁）；53% 为男性；53% 为白人、7% 为亚裔、2.6% 为黑人或非裔美国人、3.9% 为多个种族、8% 为其他种族、26% 为未报告种族；3.9% 为西班牙裔或拉丁裔，93% 的 Karnofsky/Lansky 体能状态评分为 80 至 100。患者接受的先前全身治疗方案中位数为 3 种（范围：1 至 9）。45 名患者（59%）曾接受过 MAP 激酶通路抑制剂治疗。最常见的肿瘤位置是视神经通路（51%）、深部中线结构（12%）、脑干（8%）、大脑半球和小脑（各占 7%）。56 名患者 (74%) 有 KIAA1549:BRAF 融合，12 名患者 (16%) 有 V600E 突变，8 名患者 (11%) 有归类为“其他”的 BRAF 变异，包括 BRAF 重复或 BRAF 重排。

在有反应的患者中，中位反应时间为 5.3 个月（范围 1.6，11.2）。在对 BRAF 变异状态的探索性分析中，BRAF 融合或重排患者（n=64）的 ORR 为 52%，BRAF V600E 突变患者（n=12）的 ORR 为 50%。在对既往疗法的探索性分析中，接受过既往 MAPK 靶向疗法的患者（n=45）的 ORR 为 49%，未接受过既往 MAPK 靶向疗法的患者（n=31）的 ORR 为 55%。

根据 RANO-LGG（2011）标准（n=76），ORR 为 53% [95% CI: (41, 64)]，其中 PR 和 MR 各占 20 例。

16 如何供应/储存和处理

OJEMDA片剂：

100 毫克：橙色、薄膜包衣、椭圆形药片，一面压印“100”，另一面压印“D101”，供应如下：

每盒 4 个泡罩卡（每张 4 片），NDC 82950-001-16。

每盒 5 个泡罩卡（每张 4 片），NDC 82950-001-20。

每盒 4 个泡罩卡（每张 6 片），NDC 82950-001-24。

储存温度为 20°C 至 25°C（68°F 至 77°F）；允许温度变化范围为 15°C 至 30°C（59°F 至 86°F）[参见 USP 控制室温]。

将产品放入原包装中。使用前才可将药片从泡罩中取出。

OJEMDA口服混悬液：

25 mg/mL：白色至灰白色粉末，装在透明玻璃瓶中，与压入式瓶适配器和 20 mL 口服剂量注射器一起包装（NDC# 82950-012-01）。

每毫升重新配制的草莓味托沃拉非尼悬浮液含有 25 毫克托沃拉非尼。每瓶 12 毫升含有 300 毫克托沃拉非尼。

储存温度为 20°C 至 25°C（68°F 至 77°F）；允许温度变化范围为 15°C 至 30°C（59°F 至 86°F）[参见 USP 控制室温]。

如果瓶盖下的安全密封破损或丢失，请勿使用。

悬浮液必须在重构后立即使用。

服用剂量后，丢弃瓶子（包括任何未使用的部分）和注射器。

17 患者咨询信息

建议患者阅读 FDA 批准的患者标签（患者信息和使用说明）。

出血

告知患者OJEMDA可能导致出血，如出现出血的体征或症状，应联系他们的医疗保健提供者[见警告和注意事项 (5.1) ]。

皮肤毒性

告知患者OJEMDA可能导致皮肤毒性，如出现恶化或无法忍受的皮疹，应联系他们的医疗保健提供者[见警告和注意事项 (5.2) ]。

光敏性

告知患者OJEMDA可引起光敏性。 告知患者在使用OJEMDA治疗期间限制直接紫外线照射。 建议患者在使用OJEMDA 治疗期间采取预防措施，例如使用防晒霜、太阳镜和/或防护服[见警告和注意事项 (5.2) ]。

肝毒性

告知患者OJEMDA可能导致肝毒性，如出现肝功能障碍的体征或症状，应联系其医疗保健提供者。告知患者在使用OJEMDA治疗期间，建议连续检测血清肝功能（ALT、AST、胆红素） [见警告和注意事项 (5.3) ]。

对生长的影响

告知患者和护理人员，使用OJEMDA治疗可能会导致生长速度降低，并且在使用OJEMDA治疗期间将监测生长情况 [见警告和注意事项（5.4） ]。

胚胎-胎儿毒性

• 建议孕妇和有生育能力的女性注意对胎儿的潜在风险[见警告和注意事项（5.5），特定人群中的使用（8.1，8.3）]。
• 建议女性在接受OJEMDA治疗期间，告知其医疗保健提供者已知或疑似怀孕的情况。
• 建议有生育能力的女性在治疗期间以及停止OJEMDA治疗后 28 天内使用有效的非激素避孕措施。
• 建议有生育能力的女性伴侣的男性患者在使用OJEMDA治疗期间以及最后一次服药后 2 周内使用有效的非激素避孕措施。

哺乳

建议女性在使用OJEMDA治疗期间以及最后一次服用OJEMDA 后两周内不要母乳喂养[见特定人群中的使用（8.2） ]。

不孕不育

告知有生育能力的男性和女性， OJEMDA 可能存在损害生育能力的风险[见非临床毒理学（13.1） ]。

剂量和给药

告知患者和护理人员如何服用OJEMDA以及如何应对漏服或呕吐的药物[见用法用量（2.4） ]。

在使用口服混悬液之前，确保患者或护理人员接受过正确剂量、制备和给药方面的培训[见剂量和给药（2.4）和使用说明]。

贮存

建议患者在准备使用之前不要将OJEMDA片剂从泡罩包装中取出。

服用剂量后，丢弃瓶子（包括任何未使用的部分）和注射器。

OJEMDA是 Day One Biopharmaceuticals Inc. 的商标。

© 2024 Day One Biopharmaceuticals, Inc. 保留所有权利。

制造用于：

Day One Biopharmaceuticals, Inc.

布里斯班 CA 94005

制造商（片剂）：

Quotient Sciences – Philadelphia LLC

3 Chelsea Parkway, Suite 305

Boothwyn PA 19061

制造商（口服混悬液）：

Quotient Sciences – Philadelphia LLC

3080 McCann Farm Dr.

Garnet Valley, PA 19060

DAY101-USPI-062024v02

【备注】以上内容仅供参考，不作为用药依据，详情请参照药品附带说明书。

本说明书来源于：美国FDA

https://nctr-crs.fda.gov/fdalabel/services/spl/set-ids/ea3a9631-3a66-6a7c-e053-2995a90ae2ad/spl-doc?hl=Ojemda

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②本说明书仅供参考，最新的说明书详见药品附带的说明书

【备注】以上内容仅供参考，不作为用药依据，详情请参照药品附带说明书。