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描述

PROGLYCEM ® （二氮嗪）是一种非利尿性苯并噻二嗪衍生物，口服用于治疗症状性低血糖。PROGLYCEM胶囊含有 50 毫克二氮嗪，USP。混悬液每毫升含有 50 毫克二氮嗪，USP，具有巧克力薄荷味；酒精含量约为 7.25%。其他成分：山梨糖醇溶液、巧克力奶油味、丙二醇、硅酸镁铝、羧甲基纤维素钠、薄荷味、苯甲酸钠、对羟基苯甲酸甲酯、泊洛沙姆 188、对羟基苯甲酸丙酯和纯净水。可以添加盐酸或氢氧化钠来调节 pH 值。

二氮嗪的结构式如下：

二氮嗪是 7-氯-3-甲基-2 H -1,2,4-苯并噻二嗪 1,1-二氧化物，分子式为 C 8 H 7 ClN 2 O 2 S，分子量为 230.7。它是一种白色粉末，几乎不溶于水或微溶于水。

临床药理学

口服二氮嗪会导致血糖水平迅速增加，且这种增加与剂量相关，这主要是由于抑制胰腺释放胰岛素，同时也有胰腺外作用。

高血糖作用在一小时内开始，在肾功能正常的情况下一般持续时间不超过八小时。

PROGLYCEM 减少钠和水的排泄，导致可能具有临床意义的液体潴留。

二氮嗪的降压作用在口服制剂中通常不明显。这与二氮嗪的静脉注射制剂相反（见不良反应）。

PROGLYCEM的其他药理作用 包括增加脉搏率；由于排泄减少导致血清尿酸水平升高；血清游离脂肪酸水平升高'氯化物排泄减少；对氨基马尿酸降低；（PAH）清除对肾小球滤过率没有明显影响。

与苯并噻嗪类利尿剂同时使用可能会增强PROGLYCEM的高血糖和高尿酸血症作用。在低钾血症的情况下，高血糖作用也会增强。

PROGLYCEM引起的高血糖症可通过注射胰岛素或甲苯磺丁脲来逆转。PROGLYCEM 对胰岛素释放的抑制作用可 被 α-肾上腺素能阻断剂所拮抗。

PROGLYCEM 与血清蛋白广泛结合（超过 90%），并通过肾脏排泄。静脉注射后血浆半衰期为 28 ± 8.3 小时。口服给药的有限数据显示，在两名成人中，半衰期分别为 24 和 36 小时。在四名年龄为 4 个月至 6 岁的儿童中，长期口服给药后血浆半衰期从 9.5 到 24 小时不等。过量服用以及肾功能受损的患者中，半衰期可能会延长。

适应症和用法

PROGLYCEM  （口服二氮嗪）可用于治疗因下列情况引起的高胰岛素血症所致的低血糖：

成人：无法手术的胰岛细胞腺瘤或癌，或胰腺外恶性肿瘤。

婴儿和儿童：亮氨酸敏感性、胰岛细胞增生、胰岛细胞增生、胰腺外恶性肿瘤、胰岛细胞腺瘤或腺瘤病。PROGLYCEM可 在术前作为临时措施使用，如果低血糖持续存在，则可在术后使用。

只有在明确诊断为因上述情况之一导致的低血糖症后才可使用PROGLYCEM  。当其他特定药物治疗或手术治疗无效或不可行时， 应考虑使用PROGLYCEM治疗。

禁忌症

PROGLYCEM不适用于 治疗功能性低血糖症。对二氮嗪或其他噻嗪类药物过敏的患者不应使用该药物，除非其潜在益处大于可能的风险。

警告

二氮嗪的抗利尿特性可能导致严重的液体潴留，对于心脏储备功能受损的患者，这可能导致充血性心力衰竭。液体潴留可通过常规利尿剂疗法治疗。

应当注意，同时使用噻嗪类药物可能会增强二氮嗪的高血糖和高尿酸血症作用（参见药物相互作用和动物药理学和/或毒理学）。

据报道，在用推荐剂量PROGLYCEM治疗的患者中，通常在并发疾病期间出现酮症酸中毒和非酮症高渗性昏迷 。及时识别和治疗至关重要（见药物过量)，并且由于药物半衰期约为 30 小时，因此需要在急性发作后进行长期监测。通过仔细教育患者监测尿液中的糖和酮以及及时向医生报告异常发现和不寻常症状的必要性，可以减少这些严重事件的发生。婴儿高渗性昏迷伴有短暂性白内障，在纠正高渗性后消退。在接受每日静脉注射或口服二氮嗪的几只动物中观察到白内障。

据报道，在同一诊所内，有 4 名儿童因低血糖高胰岛素血症而长期（超过 4 岁）使用PROGLYCEM进行治疗，这些儿童的面部特征均出现异常。

新生儿和婴儿肺动脉高压

上市后，有报道称使用二氮嗪治疗的婴儿和新生儿会出现肺动脉高压。停药后，这些情况可逆转。监测患者（尤其是具有肺动脉高压风险因素的患者）是否出现呼吸窘迫，如果怀疑出现肺动脉高压，则停止使用二氮嗪。

防范措施

一般的：

PROGLYCEM治疗 应在密切的临床监督下开始，密切监测血糖和临床反应，直到患者病情稳定。这通常需要几天时间。如果两到三周内没有效果，应停用该药。

长期治疗需要定期监测尿液中的糖和酮，尤其是在压力条件下，并及时向医生报告任何异常情况。此外，医生应定期监测血糖水平，以确定是否需要调整剂量。

应注意二氮嗪对造血系统的影响和血清尿酸水平；对于患有高尿酸血症或有痛风病史的患者，尤其应考虑后者。

在一些患者中，口服混悬液的血药浓度高于PROGLYCEM胶囊剂。如果从一种剂型换成另一种剂型，应根据个体患者的需要调整剂量。

由于肾功能不全患者二氮嗪的血浆半衰期会延长，因此应考虑减少剂量。还应评估此类患者的血清电解质水平。

PROGLYCEM可能会增强其他药物的抗高血压作用，因此在与抗高血压药物同时使用时应注意这一点。

由于蛋白质结合，PROGLYCEM 与香豆素或其衍生物的联合使用可能需要减少抗凝剂的剂量，尽管目前尚无报告证据表明抗凝效果过强。此外，PROGLYCEM 可能会将白蛋白中的胆红素取代；在治疗胆红素血症增高的新生儿时，尤其应注意这一点。

据报道，接受二氮嗪治疗的新生儿和婴幼儿会出现肺动脉高压。（见警告）

患者须知：

在使用PROGLYCEM治疗期间 ，应建议患者定期咨询医生，并通过实验室检查配合定期监测病情。此外，还应建议患者：

• 按照规定定期服药，不要漏服剂量，不要服用额外剂量；
• 除非得到医生的建议，否则不要将此药与其他药物一起使用；
• 不允许任何其他人服用此药物；
• 遵守饮食指导；
• 及时报告任何不良反应（例如尿频增加、口渴加剧、口气有水果味）；
• 报告怀孕情况或讨论怀孕计划。

实验室检查：

下列程序对患者监测可能特别重要（不一定包括）：血糖测定（建议服用二氮嗪口服治疗低血糖的患者定期进行，直至稳定）；血尿素氮（BUN）测定和肌酐清除率测定；血细胞比容测定；血小板计数测定；总白细胞计数和分类白细胞计数；血清天冬氨酸氨基转移酶（AST）水平测定；血清尿酸水平测定；以及尿液葡萄糖和酮体检测（对于使用二氮嗪治疗低血糖的患者，由患者对血清中的糖和酮体进行半定量估计并报告给医生，可以对病情进行频​​繁且相对便宜的监测）。

药物相互作用：

由于二氮嗪与血清蛋白结合率高，它可能会取代其他与蛋白质结合的物质，如胆红素或香豆素及其衍生物，导致这些物质的血液浓度升高。同时口服二氮嗪和苯妥英可能导致癫痫发作控制失效。在服用PROGLYCEM 胶囊或混悬液时必须考虑这些潜在的相互作用。

与噻嗪类药物或其他常用利尿剂同时使用可能会增强二氮嗪的高血糖和高尿酸血症作用。

药物/实验室测试相互作用：

二氮嗪的高血糖和高尿酸血症作用妨碍了对这些代谢状态的正确评估。还观察到肾素分泌增加、IgG 浓度增加和皮质醇分泌减少。二氮嗪抑制胰高血糖素刺激的胰岛素释放，并导致对胰高血糖素的假阴性胰岛素反应。

致癌、致突变、生育能力受损：

目前尚未进行过长期动物剂量研究来评估二氮嗪的致癌潜力。也尚未进行过致突变潜力的实验室研究或对生育力影响的动物研究。

大鼠口服制剂的生殖研究表明，胎儿吸收增加、分娩延迟以及胎儿骨骼异常；静脉给药对兔子骨骼和心脏有致畸作用的证据。还证实该药物能穿过动物胎盘屏障，导致胎儿胰腺β细胞退化（见 动物药理学和/或毒理学）。由于没有足够的数据表明孕妇服用该药物对胎儿的影响，因此尚未确定孕妇的安全性。考虑使用PROGLYCEM时 ，适应症应限于上述成人适应症（见 适应症和用法）)，并且必须权衡对母亲的潜在益处与对胎儿可能造成的有害影响。

非致畸作用：

二氮嗪可穿过胎盘屏障并出现在脐带血中。如果在婴儿分娩前给母亲服用该药，可能会引起胎儿或新生儿高胆红素血症、血小板减少症、碳水化合物代谢改变，以及可能发生在成人身上的其他副作用。

母亲在妊娠最后 19 至 60 天内接受口服二氮嗪治疗的婴儿可能会出现脱发和绵毛多毛症。

分娩：

由于分娩期间静脉注射该药物可能会导致子宫收缩停止，并且可能需要使用催产剂来恢复分娩，因此建议在分娩 期间谨慎使用PROGLYCEM 。

哺乳期母亲：

目前尚无关于二氮嗪通过母乳的信息。由于许多药物会通过人乳分泌，并且二氮嗪可能对哺乳婴儿产生不良反应，因此应根据该药物对母亲的重要性，决定是否停止哺乳或停用该药物。

儿科用途：

（见适应症和用法）。

不良反应

频繁且严重：

钠和液体潴留最常见于婴儿和成人，并且可能导致心脏储备功能受损的患者发生充血性心力衰竭。它通常对利尿剂疗法有反应（参见药物相互作用）。

不常见但严重：

糖尿病酮症酸中毒和高渗性非酮症昏迷可能发展得非常快。如果及时开始，常规胰岛素治疗和恢复体液和电解质平衡通常是有效的。鉴于PROGLYCEM的半衰期较长，长期监测至关重要 （参见药物过量）。

其他常见不良反应：

胎毛型多毛症，主要发生在前额、背部和四肢，最常见于儿童和妇女，可能在美容上不可接受。停药后症状会消退。

高血糖或糖尿可能需要减少剂量以避免发展为酮症酸中毒或高渗昏迷。

胃肠不耐受可能包括厌食、恶心、呕吐、腹痛、肠梗阻、腹泻、暂时性味觉丧失。

心动过速、心悸、血清尿酸升高很常见。

血小板减少症（伴或不伴有紫癜）可能需要停药。中性粒细胞减少症是暂时性的，与感染易感性增加无关，通常不需要停药。还可能出现皮疹、头痛、虚弱和不适。

已观察到的其他不良反应包括：

心血管： 偶尔会出现低血压，同时服用噻嗪类利尿剂可能会加重低血压。已发现少数暂时性高血压病例，但原因不明。罕见报告有胸痛。新生儿和婴幼儿有肺动脉高压报告（见警告）。

有上市后报告称，无器质性心脏病的患者出现心包积液；大多数病例发生在儿科患者和婴儿中。

胃肠道：有上市后关于坏死性小肠结肠炎的报告；大多数病例发生在患有潜在合并症的婴儿中。

血液学：嗜酸性粒细胞增多；血红蛋白/血细胞比容降低；出血过多，IgG降低。

肝肾： AST、碱性磷酸酶升高；氮质血症、肌酐清除率降低、可逆性肾病综合征、尿量减少、血尿、白蛋白尿。神经系统：焦虑、头晕、失眠、多发性神经炎、感觉异常、瘙痒、锥体外系体征。

眼科：短暂性白内障、结膜下出血、环状暗点、视力模糊、复视、流泪。骨骼、皮肤；念珠菌性皮炎、疱疹、骨龄提前；头发脱落。系统性：发烧、淋巴结肿大。其他：痛风、急性胰腺炎/胰腺坏死、溢乳、乳房肿块增大。

过量服用

PROGLYCEM过量服用 会导致明显的高血糖，可能与酮症酸中毒有关。及时注射胰岛素并恢复体液和电解质平衡可对药物产生反应。由于该药物的半衰期较长（约 30 小时），因此需要对过量服用的症状进行长达七天的长期监测，直到血糖水平稳定在正常范围内。一名研究人员报告称，一名患者通过腹膜透析成功降低了二氮嗪的血液浓度，另一名患者通过血液透析成功降低了二氮嗪的血液浓度。

剂量和给药

开始使用PROGLYCEM治疗时，应密切观察患者 。应仔细监测临床反应和血糖水平，直到患者病情稳定下来；在大多数情况下，这可能在几天内完成。如果服用PROGLYCEM 两三周后没有效果，则应停用该药。

PROGLYCEM的剂量 必须根据低血糖情况的严重程度以及患者的血糖水平和临床反应进行个体化调整。应调整剂量，直到用最少的药物产生所需的临床和实验室效果。应特别注意确保婴儿和幼儿的剂量准确。

成人和儿童：

通常的日剂量为 3 至 8 mg/kg，每 8 或 12 小时分两次或三次服用。在某些情况下，患有难治性低血糖症的患者可能需要更高的剂量。通常，合适的起始剂量为 3 mg/kg/天，每 8 小时分三次服用。因此，普通成年人每天的起始剂量约为 200 mg。

婴儿和新生儿：

常用剂量为每日 8 至 15 mg/kg，分 2 至 3 次，每 8 至 12 小时服用一次。合适的起始剂量为每日 10 mg/kg，分 3 次，每 8 小时服用一次。

动物药理学和/或毒理学

小鼠、大鼠、兔、狗、猪和猴子口服二氮嗪后，血糖水平会迅速而短暂地升高。在狗中，血糖升高伴随着血清中游离脂肪酸、乳酸和丙酮酸的增加。在小鼠中，肝糖原明显减少，血尿素氮水平升高。

在急性毒性研究中，口服二氮嗪混悬液的 LD50 在大鼠中为 >5000 mg/kg，在新生大鼠中为 >522 mg/kg，在小鼠中为 1900 至 2572 mg/kg，在豚鼠中为 219 mg/kg。虽然在狗中未测定口服 LD 50，但高达 500 mg/kg 的剂量耐受性良好。

在亚急性口服毒性研究中，大鼠服用 400 mg/kg 二氮嗪会导致生长迟缓、水肿、肝肾重量增加以及肾上腺肥大。连续三个月每日剂量高达 1080 mg/kg 会导致高血糖症、肝重量增加和死亡率增加。在连续一个月口服约 40 mg/kg/天二氮嗪的狗中，未观察到生物学上显著的肉眼或微观异常。在几只每天重复口服或静脉注射二氮嗪的狗中观察到白内障，这是由于碳水化合物代谢明显紊乱所致。晶状体变化类似于实验中血糖水平升高的动物所发生的晶状体变化。在慢性毒性研究中，每天服用 200 mg/kg 二氮嗪 52 周的大鼠体重增加减少，心脏、肝脏、肾上腺和甲状腺重量增加。药物治疗组和对照组的死亡率没有差异。以 50、100 和 200 mg/kg/天剂量服用二氮嗪 82 周的狗血糖水平高于对照组。接受药物治疗的狗出现轻微骨髓刺激和胰腺重量增加；几只患上了腹股沟疝，一只患有睾丸精原细胞瘤，另一只在阴茎附近有肿块。两只雌性狗腹股沟乳房肿胀。这些变化的病因尚不确定。药物治疗组和对照组的死亡率没有差异。在第二项慢性口服毒性研究中，每天服用 50、100 和 200 mg/kg 研磨二氮嗪的狗出现厌食症和严重体重减轻，导致少数狗死亡。血液学、生化和组织学检查未发现除饥饿以外的任何死亡原因。经过一年的治疗，没有发现任何狗出现疝气或组织肿胀的迹象。

当将高剂量的二氮嗪与氯噻嗪一起用于大鼠或将高剂量的三氯噻嗪用于狗时，观察到毒性增加。在大鼠中，这种组合具有肾毒性；在集合管中观察到上皮增生。在狗中，产生了糖尿病综合征，导致酮症和死亡。单独使用这两种药物都不会产生这些影响。

尽管数据尚无定论，但对几种动物的生殖和致畸学研究表明，在胚胎形成的关键时期服用二氮嗪可能会干扰胎儿的正常发育，可能是通过改变葡萄糖代谢来实现的。足月接受治疗的动物有时会延长分娩时间。给怀孕的绵羊、山羊和猪静脉注射二氮嗪会导致胎儿血糖水平明显升高，胰岛β细胞退化。这些影响的可逆性尚未研究。

如何供应

PROGLYCEM® （二氮嗪胶囊，USP），50 毫克，一半为不透明橙色胶囊，一半为透明胶囊，带有黑色 BNP 6000 标志：100 瓶（NDC 0575-6000-01）。

PROGLYCEM ®悬浮液，50 mg/mL，巧克力薄荷味悬浮液；30 ml 瓶装（NDC 0575-6200-30），配有滴管，校准后可滴出 10、20、30、40 和 50 mg 二氮嗪。

每次使用前请摇匀。避光保存。使用前请存放在纸箱中。存放在 USP 定义的避光容器中。将PROGLYCEM 胶囊和悬浮液存放在 25°C (77°F) 的温度下，允许温度变化范围为 15°-30°C (59-86°F)。[参见 USP 控制室温]。

仅限 Rx

制造用于：

梯瓦制药

新泽西州帕西帕尼 07054

©2022 Teva Pharmaceuticals USA, Inc.

修订日期 12/2022

PRGM-002

包装/标签展示面板

【备注】以上内容仅供参考，不作为用药依据，详情请参照药品附带说明书。

本说明书来源于：美国FDA

https://nctr-crs.fda.gov/fdalabel/services/spl/set-ids/b16c7832-2fd9-49af-b923-1dc0d91fd6e2/spl-doc?hl=PROGLYCEM

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