温馨提醒：本说明书仅供参考，最新的说明书详见药品附带的说明书。

 

1. 警告

 

2. 禁忌症

 

4、功效或作用

非小细胞肺癌,小细胞肺癌

 

六、用法用量

 

通常，成人将45mg(效价)/m 2 (体表面积)的盐酸氨柔比星溶解于约20mL的JP生理盐水或5％葡萄糖注射液中，静脉注射，每天一次，连续给药3天。然后休息3到4周。此为一疗程，重复给药。应根据患者病情酌情减少剂量。

 

7. 使用及给药注意事项

服用本药可能会引起严重的骨髓抑制，因此用药后密切关注血液化验值的变化，并根据患者病情酌情减少下一疗程的剂量。[见1.3、8.1、9.1.1、11.1.1、17.1.5 ]​​​​​​​

 

8. 重要基本注意事项

8.1　可能会出现严重的骨髓抑制，有时会导致致命的病程，因此应仔细监测患者的病情，包括频繁的血液检查。此外，如果长期使用，副作用可能会加剧并持续，因此应谨慎服用。[参见1.3、7 . 、9.1.1、11.1.1、17.1.5 ]​​

8.2　密切关注感染或出血倾向的发生或加重。[见1.3、9.1.2、11.1.1 ]​​​

8.3　开始用药前，通过胸部X线和胸部CT检查有无间质性肺炎，慎重决定是否用药。另外，用药后认真监测临床症状（呼吸状况、有无咳嗽、发热等），定期进行胸部X线检查等，密切关注间质性肺炎的发展情况。[见1.2、9.1.3、11.1.2 ]​​​

8.4　由于同类药物曾有发生心电图异常和严重心肌损害的报告，因此应仔细监测患者的病情，包括酌情进行心功能检查。[参见9.1.4 ]

 

9. 针对特定背景患者的注意事项

 

9.1 有并发症/病史等的患者

9.1.1 骨髓抑制患者（不包括重度骨髓抑制患者）

骨髓抑制可能会恶化。由于既往治疗导致骨髓功能下降的患者，可能会出现严重的骨髓抑制，因此，在这些患者中，应适当减少初始剂量，并仔细监测外周血，并仔细监测临床检测值。要特别小心。[参见1.3、2.1、7 .、8.1、11.1.1、17.1.5 ]​​​​

 

9.1.2 传染病患者（严重传染病患者除外）

感染症が増悪するおそれがある。［1.3、2.2、8.2、11.1.1参照］

 

9.1.3　間質性肺炎又は肺線維症の患者（胸部単純X線写真で明らかで、かつ臨床症状のある間質性肺炎又は肺線維症の患者を除く）

間質性肺炎又は肺線維症が増悪することがある。［1.2、2.3、8.3、11.1.2参照］

 

9.1.4　他のアントラサイクリン系薬剤等心毒性を有する薬剤による前治療歴のある患者（他のアントラサイクリン系薬剤等心毒性を有する薬剤による前治療が限界量に達している患者を除く）

心筋障害があらわれるおそれがある。［2.5、8.4、10.2参照］

 

9.1.5　水痘患者

致命的な全身障害があらわれるおそれがある。

 

9.2　腎機能障害患者

頻回に腎機能検査を行うこと。副作用が強くあらわれるおそれがある。

 

9.3　肝機能障害患者

頻回に肝機能検査を行うこと。本剤の血中濃度が上昇し、副作用が強くあらわれるおそれがある。

 

9.4　生殖能を有する者

9.4.1　小児及び生殖可能な年齢の患者に投与する必要がある場合には、性腺に対する影響を考慮すること。

9.4.2　妊娠する可能性のある女性には避妊を指導すること。［9.5参照］

 

9.5　妊婦

不要给孕妇或可能怀孕的女性服用。在动物实验中，已观察到向胎儿（怀孕大鼠）的转移和致畸性（大鼠、兔）。[参见2.7、9.4.2 ]​

 

9.6 哺乳妇女

建议不要母乳喂养。在动物实验（大鼠）中，观察到它迁移到乳汁中，在生殖和发育毒性测试中，观察到对新生儿睾丸生长的抑制。

 

9.7 儿童等

9.7.1　尚未在儿童中进行临床试验。

9.7.2　儿童用药时应特别注意副作用的发生，谨慎给药。儿童剂量尚未确定。

 

9.8 老年人

小心给药，同时注意剂量并监测患者状况。注意骨髓抑制等副作用，如果观察到任何异常，请注意给药间隔和剂量，例如确保充分确认康复后再给药。老年人由于肝功能等生理功能经常下降，因此存在消除延迟、持续高血药浓度的风险。[参见11.1.1 ]

 

10. 互动

10.2 组合使用时的注意事项

 

11.副作用

11.1 严重副作用

可能会出现以下副作用，因此请仔细监测患者，如果发现任何异常，请采取停止给药等适当措施。

 

11.1.1 骨髓抑制

全血细胞减少症（发生率不明）、白细胞减少症（93.9%）、中性粒细胞减少症（包括发热性中性粒细胞减少症）（95.0%）、贫血（80%以上）、血小板减少症（47.0%）等可能出现。另外，也有因严重骨髓抑制引起的严重感染（败血症、肺炎等）而死亡的病例报道，因此用药期间应密切注意感染迹象。每个疗程开始后，白细胞计数、中性粒细胞计数和血小板计数达到最低值的中位时间分别为13天、14天和13天。[参见1.3、7 . 、8.1、8.2、9.1.1、9.1.2、9.8、10.2、17.1.5 ]​​​​​​​​​​

 

11.1.2 间质性肺炎（2.2%）

如果发现任何异常，应停止给药并采取适当的措施，例如给予肾上腺皮质激素。[见1.2、8.3、9.1.3 ]​​​

 

11.1.3 胃/十二指肠溃疡（发病率未知）

可能会出现吐血、黑便和胃/十二指肠溃疡穿孔。

 

11.2 其他副作用

 

14. 应用笔记

14.1 配制药品时的注意事项

14.1.1　根据溶解时的 pH 值，该药物可能会导致效力和浊度降低。特别是，如果pH超过3，随着时间的推移，效价可能会降低或出现混浊，因此避免与其他药物同时注射。

14.1.2　配制后立即使用。如果观察到浑浊，请勿使用。

（参考）

 

14.2 用药注意事项

14.2.1　静脉给药有时可引起血管疼痛、静脉炎等，应注意注射部位、注射方法等。

14.2.2　静脉给药时，若药液漏出血管外，可能引起注射部位硬结、坏死或炎症，因此应避免滴注，并以防止药液漏出血管外的方式给药。 。

 

15. 其他注意事项

15.1 基于临床使用的信息

服用本药后，由于原形药物和活性代谢物从尿中排泄，尿液可能会变红。

 

15.2 基于非临床研究的信息

在对大鼠静脉注射该药物6个月的实验中，报道0.5mg/kg剂量组的皮肤、皮下皮肤和外耳道发生恶性肿瘤。

 

16.药代动力学

16.1 血药浓度

非小细胞肺癌患者连续3天静脉注射本药45 mg/m 2 /天时，原药（氨柔比星）和活性代谢物（氨柔比醇）的血药浓度如下： 氨柔比星迅速消失在血浆和血细胞中，但氨柔比星在血浆和血细胞中均表现出持续的变化。此外，血细胞中氨柔比星的浓度高于血浆中的浓度1)。

血浆浓度趋势

血细胞浓度变化

 

16.3.2 蛋白结合率

 

16.4 新陈代谢

当单次10mg/kg剂量的14C标记化合物静脉注射给大鼠时，血浆和血细胞中的主要成分是原形药物和活性代谢物氨柔比星。此外，检测到相对较低浓度的糖苷配基和脱氨基形式，但它们低于定量限（<0.005 μg/mL）2)。

在一项使用人肝微粒体和细胞质的体外研究中，该药物的消失受到NADPH-P450还原酶、NAD(P)H-醌还原酶和酮还原酶抑制剂的抑制。

该药在动物体内的消除途径主要是胆汁排泄2 )和代谢3 )，而人体的尿排泄率也较低，因此认为肝脏对该药的消除贡献较大。

 

16.5 排泄

16.5.1　各种恶性肿瘤患者连续5天静脉注射本药20mg/m 2 /天(2例)或25mg/m 2 /天(2例)时第5天24小时。原形药物的尿排泄率为0.22-1.71%，氨柔比星的尿排泄率为2.1-17.8%。

注：该药物的批准用途和剂量为“通常，对于成人，盐酸氨柔比星45 mg（效价）/m 2（体表面积）应加入日本药典生理盐水或5%葡萄糖注射液约20 mL中给药”每日静脉给药一次，连续3天，然后休息3～4周。此为1个疗程，重复给药。根据病情可酌情减少剂量。

 

16.5.2当大鼠单次静脉注射14 C　标记的本药10 mg/kg 时，给药后 72 小时内放射性排泄至胆汁中的比率为给药剂量的 58.3%。此外，同时收集的尿液和粪便中的放射性排泄率分别为给药剂量的17.5%和12.8%2 )。

 

17. 临床结果

17.1 功效和安全性研究

<非小细胞肺癌>

17.1.1国内后期II期临床试验1（抗肿瘤作用）

每3周连续3天单独给药该药物45mg/m 2 /天的抗肿瘤效果如下。主要副作用为血液学毒性，其中白细胞减少91.8%，中性粒细胞减少96.7%，血红蛋白减少78.7%，血小板减少44.3% 4)。

 

17.1.2 国内后期II期临床试验2（抗肿瘤作用）

每3周连续3天单次给药该药物45mg/m 2 /天的抗肿瘤作用如下。不良反应发生率为96.6%（57/59例）。主要副作用为血液学毒性，其中白细胞减少89.8%，中性粒细胞减少89.8%，血红蛋白减少86.4%，血小板减少54.2% 5)。

 

17.1.3 国内I-II期临床试验（最大耐受剂量（MTD）和剂量限制毒性（DLT））

国内I-II期临床试验中，该药每3周连续3天单独给药治疗非小细胞肺癌，首个剂量水平为40 mg/m 2 /天注），下一个剂量水平为剂量增加5 mg/m 2 /天，最大耐受剂量为50 mg/m 2 /天（注）6）（40 mg/m 2 /天：4例，45 mg/m 2 /天） 。日：4例，50mg/m 2 /日：5例）。

注：该药物的批准用途和剂量为“通常，对于成人，盐酸氨柔比星45 mg（效价）/m 2（体表面积）应加入日本药典生理盐水或5%葡萄糖注射液约20 mL中给药”每日静脉给药一次，连续3天，然后休息3～4周。此为1个疗程，重复给药。根据病情可酌情减少剂量。

 

<小细胞肺癌>

17.1.4国内II期临床试验（抗肿瘤作用）

 

<共同功效>

17.1.5国内后期II期临床试验-1、2，国内II期临床试验（骨髓抑制的发生和恢复时间）

国内晚期非小细胞肺癌单药II期临床试验和国内小细胞肺癌II期临床试验4) 5) 7)，白细胞计数、中性粒细胞计数、血小板最小值、达到最小值的时间以及恢复的时间如下。[参见1.3、7 . 、8.1、9.1.1、11.1.1 ]​​

 

（参考）

国内晚期非小细胞肺癌单次给药II期临床试验-1, 2和国内小细胞肺癌II期临床试验4 ) 5) 7)初始剂量为45 mg/m 2 /天。在开始给药和每个疗程的剂量减少之前遵循以下规定。

<开始给药前的规则>

・首次给药时

给药前临床检查显示骨髓功能保持，白细胞计数≥4000/μL且≤12000/μL，血小板计数≥100,000/μL，血红蛋白水平10g/dL或者更多。

・下一疗程后施用时

经证实，白细胞计数已恢复至3000/μL以上，血小板计数已恢复至10万/μL以上。

<减少规定>

・给药后白细胞计数低于1000/μL并持续4天以上，或最低血小板计数低于50,000/μL时，下一疗程剂量比前一疗程增加5mg 。/m 2 /天。

 

18.药理学

18.1 作用机制

盐酸氨柔比星及其活性代谢物氨柔比星醇表现出 DNA 嵌入活性、拓扑异构酶 II 抑制活性、通过拓扑异构酶 II 稳定可裂解复合物而实现的 DNA 裂解活性，以及​​自由基产生活性8 ) 9)（体外）。

 

18.2 抗肿瘤作用

盐酸氨柔比星对实验小鼠肿瘤系艾氏实体瘤、S-180 肉瘤、P-388、Lewis 肺癌和 Colon38 （体内）显示出抗肿瘤作用。此外，裸鼠可移植人肿瘤系MX-1（源自乳腺癌）、LX-1和Lu-24（这两种细胞系源自小细胞肺癌）、Lu-99、LC-6和L- 27（源自小细胞肺癌），10 ）11）（体内）。

盐酸氨柔比星及其活性代谢物氨柔比星醇对人类肿瘤细胞系（例如肺癌细胞系（如 Calu-1 和 A549）和骨肉瘤细胞系（如 MG-6312 ））显示出细胞增殖抑制活性（体外）。

耐盐酸阿霉素的 P388 细胞系对盐酸氨柔比星和活性代谢物氨柔比星醇13)（体外）表现出交叉耐药性。

 

19.活性成分的理化知识

19.1. 盐酸氨柔比星

22. 包装

< Calcedo注射液20mg>

1 瓶

<卡尔西多注射液 50mg>

1 瓶

 

23.主要文献

内部文件：连续3天静脉给药后的药代动力学（2002年4月11日批准，参见申请文件摘要）

Shunji Nakai 等人，药代动力学，13, 61-77, (1998) »DOI

Shunji Nakai 等人，药代动力学，13, 100-112, (1998) »DOI

Sawa T., et al., Invest.New Drugs., 24, 151-158, (2006) » PubMed

Takeda K., et al., Invest.New Drugs., 25, 377-383, (2007) » PubMed

Sugiura T., et al., Invest.New Drugs., 23, 331-337, (2005) » PubMed

Yana T., et al., Invest.New Drugs., 25, 253-258, (2007) » PubMed

Hanada M., et al., Jpn.J.Cancer Res., 89, 1229-1238, (1998) » PubMed

内部文件：盐酸氨柔比星的过氧化脂质生成作用（2002年4月11日批准，申请文件摘要H-1）

Morisada S., et al., Jpn.J.Cancer Res., 80, 69-76, (1989) » PubMed

Hanada M., et al., Cancer Sci., 98, 447-454, (2007) » PubMed

Yamaoka T., et al., Jpn.J.Cancer Res., 89, 1067-1073, (1998) » PubMed

Yamaoka T., et al., Jpn.J.Cancer Res., 90, 685-690, (1999) » PubMed

 

24. 参考资料请求和查询

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【备注】以上内容仅供参考，不作为用药依据，详情请参照药品附带说明书。

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