温馨提醒：本说明书仅供参考，最新的说明书详见药品附带的说明书。

完整处方信息

1 适应症和用途

ZUNVEYL适用于治疗成人轻度至中度阿尔茨海默氏症痴呆症。

2 剂量和给药

2.1 推荐剂量和用法

剂量

建议的起始剂量为口服，每次 5 毫克，每日两次（10 毫克/天）。根据临床反应和耐受性，至少 4 周后增加至初始维持剂量，即每日两次 10 毫克（20 毫克/天）。至少 4 周后，剂量可增加至最大建议剂量，即每日两次 15 毫克（30 毫克/天），每日两次 10 毫克。

行政

ZUNVEYL可以与食物一起或单独服用。

ZUNVEYL不应与酒精一起服用[见临床药理学 (12.3) ]。

整个吞咽；不要分割、压碎或咀嚼。

确保治疗期间摄入足够的液体。

中断治疗

如果治疗中断超过三天，患者应以最低剂量重新开始治疗，并将剂量增加至当前剂量。

2.2 肝功能不全患者的推荐剂量

对于轻度肝功能不全（Child-Pugh 评分为 5-6）的患者，不建议调整剂量。对于中度肝功能不全（Child-Pugh 评分为 7-9）的患者，剂量通常不应超过 10 mg，每日两次（20 mg/天）。不建议对重度肝功能不全（Child-Pugh 评分为 10-15）的患者使用ZUNVEYL [见临床药理学（12.3） ]。

2.3 肾功能不全患者的推荐剂量

肌酐清除率为 9 至 59 mL/min 的患者，剂量一般不应超过 10 mg，每日两次（20 mg/天）。肌酐清除率低于 9 mL/min 的患者不建议使用ZUNVEYL [见临床药理学（12.3） ]。

3 剂型和规格

ZUNVEYL缓释片采用肠溶衣包衣，具有以下苯加兰他敏强度：

• 5 毫克白色、圆形、凸起，压印灰色“B05”
• 10 毫克紫色、圆形、凸起，压印灰色“B10”
• 15 毫克，灰色，圆形，凸起，深灰色“B15”压印

4 禁忌症

ZUNVEYL禁用于已知对苯加兰他敏、加兰他敏或ZUNVEYL中任何非活性成分过敏的患者。已发生严重皮肤反应[见警告和注意事项 (5.1)和不良反应 (6.2) ]。

5 警告和注意事项

5.1 严重皮肤反应

接受加兰他敏（（ ZUNVEYL ）片剂的活性代谢物）的患者中，有报道称出现了严重的皮肤反应（例如 Stevens-Johnson 综合征和急性全身性发疹性脓疱病）。告知患者和护理人员，在首次出现皮疹时应停止使用ZUNVEYL片剂，除非皮疹显然与药物无关。如果体征或症状表明有严重的皮肤反应，则不应恢复使用该药物，而应考虑替代疗法[见禁忌症（4） ]。

5.2 麻醉

ZUNVEYL作为胆碱酯酶抑制剂，可能会增加麻醉期间琥珀胆碱类和类似的神经肌肉阻滞剂的神经肌肉阻滞作用。

5.3 心血管疾病

由于其药理作用，胆碱酯酶抑制剂（包括ZUNVEYL）对窦房结和房室结具有迷走神经作用，导致心动过缓和房室传导阻滞。据报道，服用胆碱酯酶抑制剂的患者（无论是否患有已知的潜在心脏传导异常）均会出现心动过缓和所有类型的心脏传导阻滞。因此，应考虑所有患者都存在心脏传导不良反应的风险。

按照推荐剂量方案接受加兰他敏治疗（每日剂量高达 24 毫克）的患者出现晕厥风险的增加（安慰剂 0.7% [2/286]；4 毫克，每日两次 0.4% [3/692]；8 毫克，每日两次 1.3% [7/552]；12 毫克，每日两次 2.2% [6/273]）。

5.4 胃肠道疾病

胆碱受体激动剂（包括ZUNVEYL ）的主要作用可能是由于胆碱能活性增加而增加胃酸分泌。因此，应密切监测患者是否出现活动性或隐匿性胃肠道出血症状，尤其是那些患溃疡风险较高的患者（例如，有溃疡病史的患者或同时使用非甾体抗炎药 [NSAID] 的患者）。加兰他敏的临床研究表明，与安慰剂相比，消化性溃疡病或胃肠道出血的发病率没有增加。

加兰他敏，作为其药理特性的可预见后果，已被证明会产生恶心，呕吐，腹泻，厌食和体重减轻[见不良反应（6.1） ]。在使用ZUNVEYL治疗期间应监测患者的体重。

5.5 泌尿生殖系统疾病

尽管在加兰他敏的临床试验中没有观察到这种情况，但包括ZUNVEYL在内的胆碱受体激动剂可能会导致膀胱流出道阻塞。

5.6 神经系统疾病

胆碱酯酶抑制剂被认为具有引起全身性抽搐的潜力[见不良反应 (6.2) ]。癫痫发作也可能是阿尔茨海默病的表现。阿尔茨海默病患者在服用ZUNVEYL时应密切监测癫痫发作。

5.7 肺部疾病

由于ZUNVEYL具有拟胆碱作用，因此对于有严重哮喘或阻塞性肺病病史的患者，应谨慎使用。应密切监测呼吸功能，以防出现呼吸不良反应。

6 不良反应

以下严重不良反应在说明书的其他部分有更详细的讨论：

• 严重皮肤反应[见警告和注意事项（5.1） ]
• 心血管疾病[见警告和注意事项（5.3） ]
• 胃肠道疾病[见警告和注意事项（5.4） ]
• 泌尿生殖系统疾病[见警告和注意事项（5.5） ]
• 神经系统疾病[见警告和注意事项（5.6） ]
• 肺部疾病[见警告和注意事项（5.7） ]

6.1 临床试验经验

由于临床试验是在千差万别的条件下进行的，一种药物的临床试验中观察到的不良反应发生率不能直接与另一种药物的临床试验中的发生率进行比较，也可能无法反映实践中观察到的发生率。

ZUNVEYL的安全性已在加兰他敏速释片和加兰他敏缓释胶囊的研究中得到证实[见临床研究（14） ]。以下是这些研究中加兰他敏的不良反应展示。

加兰他敏缓释胶囊和速释片

在 8 项安慰剂对照临床研究中的 3956 名接受加兰他敏治疗的患者和 5 项开放标签临床研究中的 1454 名患有轻度至中度阿尔茨海默氏症痴呆症的患者中，评估了加兰他敏缓释胶囊和速释片剂的安全性。在临床研究中，每日一次使用缓释加兰他敏治疗的安全性在频率和性质上与速释加兰他敏相似。本节中提供的信息来自汇总双盲研究和汇总开放标签数据。

加兰他敏双盲安慰剂对照临床试验中常见的不良反应

双盲临床试验中接受加兰他敏治疗的患者最常见的不良反应（≥5%）是恶心、呕吐、腹泻、头晕、头痛和食欲下降。

表 1 列出了 8 项安慰剂对照、双盲临床试验中≥1% 接受加兰他敏治疗的患者报告的不良反应。

加兰他敏临床试验中观察到的其他不良反应

在上述双盲、安慰剂对照临床试验数据集中，以下不良反应发生率低于所有接受加兰他敏治疗的患者（N=3956）的 1%。此外，以下内容还包括参与开放标签研究的患者（N=1454）以任何频率报告的所有不良反应。

代谢和营养障碍：脱水

神经系统疾病：味觉障碍、嗜睡症、感觉异常

眼部疾病：视力模糊

心脏疾病：一度房室传导阻滞、心悸、窦性心动过缓、室上性期外收缩

血管疾病：潮红、低血压

胃肠道疾病：干呕

皮肤和皮下组织疾病：多汗症

肌肉骨骼和结缔组织疾病：肌肉无力

加兰他敏临床试验中因不良反应而停药

在 8 项成人安慰剂对照研究中，418 名（10.6%）接受加兰他敏治疗的患者（N=3956）和 56 名（2.2%）接受安慰剂治疗的患者（N=2546）因不良反应而停药。接受加兰他敏治疗的患者中发生率≥0.5% 的反应包括恶心（6.2%）、呕吐（3.3%）、食欲下降（1.5%）、头晕（1.3%）、腹泻（0.8%）、头痛（0.7%）和体重下降（0.7%）。安慰剂患者中唯一发生率≥0.5% 的导致停药的事件是恶心（17，0.7%）。

在 5 项开放标签研究中，103 名 (7.1%) 患者 (N=1454) 因不良反应停药。发生率≥0.5% 的导致停药的反应包括恶心 (3.0%)、呕吐 (1.6%)、食欲下降 (0.9%)、头痛 (0.8%)、体重下降 (0.6%)、头晕 (0.6%) 和腹泻 (0.5%)。

6.2 上市后经验

在批准后使用加兰他敏期间，还发现了以下其他不良反应。由于这些反应是自愿报告的，且报告的人数不确定，因此并不总是能够准确估计其发生频率或与药物暴露之间的因果关系：

免疫系统疾病：超敏反应[见禁忌症（4） ]

精神障碍：幻觉

神经系统疾病：癫痫，锥体外系疾病[见警告和注意事项（5.6） ]

耳部和迷路疾病：耳鸣

心脏疾病：完全性房室传导阻滞

血管疾病：高血压

肝胆疾病：肝炎、肝酶升高

皮肤和皮下组织疾病： Stevens-Johnson 综合征、急性全身性发疹性脓疱病[见警告和注意事项（5.1） ]、多形红斑

7 药物相互作用

7.1 与抗胆碱药物一起使用

加兰他敏可能会干扰抗胆碱能药物的活性。

7.2 与胆碱受体激动剂和其他胆碱酯酶抑制剂一起使用

当胆碱酯酶抑制剂与琥珀胆碱、其他胆碱酯酶抑制剂、类似的神经肌肉阻滞剂或胆碱能激动剂（如贝那甲胆碱）同时使用时，预计会产生协同效应。

8 特定人群的使用

8.1 怀孕

风险摘要

目前尚无足够数据表明孕妇使用ZUNVEYL或加兰他敏会产生发育风险。在动物研究中，妊娠期间服用加兰他敏会导致发育毒性（形态异常发生率增加和后代生长减慢），剂量与临床使用的剂量相似或更高（见数据）。

在美国普通人群中，临床确诊妊娠中发生重大出生缺陷和流产的背景风险估计分别为 2-4% 和 15-20%。上述人群发生重大出生缺陷和流产的背景风险尚不清楚。

数据

动物数据

在大鼠中，从交配前第 14 天（雌性）或第 60 天（雄性）开始服用加兰他敏（口服剂量为 2、8 或 16 mg/kg/天），并持续到雌性器官形成期，在两种最高剂量下导致胎儿骨骼变异发生率增加，这与母体毒性有关。大鼠胚胎-胎儿发育毒性的无作用剂量（2 mg/kg/天）大约等于最大推荐人体剂量 (MRHD) 22 mg/天加兰他敏（相当于 30 mg/天苯加兰他敏）在体表面积（mg/m 2) 为基础。在器官形成期给怀孕兔子服用加兰他敏 (口服剂量为 4、12、28 或 40 mg/kg/天) 时，在最高剂量下观察到胎儿内脏畸形和骨骼变异略有增加，这与母体毒性有关。对兔子来说，胚胎-​​胎儿发育毒性的无效剂量 (28 mg/kg/天) 大约是加兰他敏 MRHD 的 20 倍 (以 mg/m2 为基础)。在一项研究中，怀孕的大鼠从器官形成开始到产后第 21 天口服加兰他敏 (2、8 或 16 mg/kg/天)，在两个最高剂量下，幼崽在出生时和哺乳期的体重均有所下降。大鼠出生前和出生后发育毒性的无作用剂量（2 mg/kg/天）大约等于加兰他敏的 MRHD（mg/m2基础。

8.2 哺乳

风险摘要

没有关于苯加兰他敏或加兰他敏是否存在于人乳中、对母乳喂养婴儿的影响或对产奶量的影响的数据。

应考虑母乳喂养对发育和健康的益处，以及母亲对ZUNVEYL的临床需求以及ZUNVEYL或潜在的母体状况对母乳喂养婴儿的任何潜在不利影响。

8.4 儿科用途

对于儿科患者的安全性和有效性尚未确定。

8.5 老年人使用

八项双盲、安慰剂对照临床试验和五项开放性试验共涉及 6519 名患者，研究了加兰他敏治疗轻度至中度阿尔茨海默氏症痴呆症的效果[见不良反应 (6.1)和临床研究 (14) ]。这些临床研究中患者的平均年龄为 75 岁；其中 78% 的患者年龄在 65 至 84 岁之间，10% 的患者年龄在 85 岁或以上。加兰他敏的临床研究没有纳入足够数量的年轻成年患者，因此无法确定 65 岁及以上的患者是否与年轻成年患者的反应不同。

8.6 肝功能损害

在中度肝功能不全的患者中，观察到加兰他敏清除率降低；因此，建议调整剂量[见剂量和给药（2.2）和临床药理学（12.3） ] 。不建议重度肝功能不全患者使用ZUNVEYL 。

8.7 肾功能损害

在肌酐清除率为 9 至 59 mL/min 的患者中，观察到加兰他敏暴露量增加；因此，建议调整剂量[见剂量和给药（232）和临床药理学（12.3） ] 。不建议肌酐清除率低于 9 mL/min 的患者使用ZUNVEYL 。

10 过量服用

由于药物过量管理策略在不断发展，建议联系毒物控制中心，以确定药物过量管理的最新建议。

与任何过量用药情况一样，应采取一般支持措施。预计加兰他敏严重过量用药的体征和症状与其他胆碱类药物过量用药的体征和症状相似。这些影响通常涉及中枢神经系统、副交感神经系统和神经肌肉接头。除了肌肉无力或肌束震颤外，还可能出现以下部分或全部胆碱能危象症状：严重恶心、呕吐、胃肠痉挛、流涎、流泪、排尿、排便、出汗、心动过缓、低血压、呼吸抑制、虚脱和抽搐。肌肉无力加剧是可能的，如果呼吸肌受到影响，可能会导致死亡。

三级抗胆碱药物（如阿托品）可用作ZUNVEYL过量服用的解毒剂。建议静脉注射（IV）硫酸阿托品滴定至有效剂量，初始剂量为 0.5 至 1.0 mg IV，后续剂量根据临床反应而定。据报道，当与四级抗胆碱药物共同使用时，其他胆碱受体激动剂的血压和心率会出现异常反应。目前尚不清楚加兰他敏和/或其代谢物是否可以通过透析（血液透析、腹膜透析或血液滤过）去除。动物中与剂量相关的毒性症状包括活动减少、震颤、阵挛性抽搐、流涎、流泪、色泪溢、粘液性粪便和呼吸困难。

在一份上市后报告中，一名患者连续一周每天服用 4 毫克加兰他敏，但在一天内无意中服用了八片 4 毫克的药片（总共 32 毫克）。随后，她出现心动过缓、QT 间期延长、室性心动过速和尖端扭转型室性心动过速，并伴有短暂的意识丧失，因此需要住院治疗。另外两例意外服用 32 毫克（恶心、呕吐和口干；恶心、呕吐和胸骨下疼痛）和一例意外服用 40 毫克（呕吐）的病例导致患者短暂住院观察并完全康复。一名患者被处方 24 毫克/天，并且在过去两年内有幻觉病史，误服 24 毫克，每天两次，持续 34 天，并出现幻觉，需要住院治疗。另一名患者，医生给患者开了 16 毫克/天的口服溶液，不小心摄入了 160 毫克（40 毫升），一小时后出现出汗、呕吐、心动过缓和近乎晕厥的症状，需要住院治疗。他的症状在 24 小时内消失。

11 描述

ZUNVEYL（苯加兰他敏）是加兰他敏的前药，加兰他敏是一种乙酰胆碱酯酶抑制剂。苯加兰他敏葡萄糖酸盐的化学名称为 (4aS,6R,8aS)-4a,5,9,10,11,12-六氢-3-甲氧基-11-甲基-6H-苯并呋喃并[3a,3,2-ef][2]苯并氮杂-6-苯甲酸盐葡萄糖酸盐。其分子式为 C 30 H 37 NO 11，分子量为 587.61（葡萄糖酸盐）和 391.46（苯加兰他敏）。苯加兰他敏葡萄糖酸盐为白色至淡黄色粉末，可溶于水。苯加兰他敏的 pH 值为 5 至 6，解离常数 (pKa) 为 7.0。它在甲醇中微溶，在丙酮、乙腈和己烷中几乎不溶。苯加兰他敏葡萄糖酸盐的结构式为：

ZUNVEYL含有 5 毫克、10 毫克、15 毫克苯加兰他明，相当于 7.49 毫克、14.98 毫克和 22.47 毫克苯加兰他明葡萄糖酸盐。ZUNVEYL缓释片供口服。非活性成分包括硅酸钙、胶体二氧化硅、羟丙甲纤维素、硬脂酸镁、甘露醇、甲基丙烯酸、泊洛沙姆 407、聚乙二醇/聚乙二醇、碳酸氢钠、十二烷基硫酸钠、硬脂酰富马酸钠、滑石粉和二氧化钛。10 毫克片剂还含有胭脂红、FD&C 蓝色 #2/靛蓝胭脂红铝色淀和 FD&C 红色 #40/Allura 红色 AC 铝色淀。 15 毫克药片还含有 FD&C 蓝色 #2/靛蓝胭脂红铝色淀、FD&C 红色 #40/诱惑红 AC 铝色淀和 FD&C 黄色 #6/日落黄 FCF 铝色淀。

12 临床药理学

12.1 作用机制

虽然阿尔茨海默病 (AD) 认知障碍的病因尚未完全清楚，但有报道称，阿尔茨海默病患者大脑中产生乙酰胆碱的神经元会退化。胆碱能神经元的丧失程度与认知障碍程度和淀粉样斑块密度（阿尔茨海默病的神经病理学标志）相关。

ZUNVEYL是加兰他敏的前药。加兰他敏是一种三级生物碱，是一种竞争性和可逆性的乙酰胆碱酯酶抑制剂。虽然加兰他敏作用的确切机制尚不清楚，但据推测它通过增强胆碱能功能发挥治疗作用。这是通过可逆地抑制胆碱酯酶水解乙酰胆碱来增加乙酰胆碱浓度来实现的。如果这种机制是正确的，那么随着疾病过程的进展和更少的胆碱能神经元保持功能完整，加兰他敏的作用可能会减弱。没有证据表明加兰他敏会改变潜在的痴呆过程。

12.2 药效学

没有相关的药效学 (PD) 数据，并且ZUNVEYL的 PD 效应未知。

12.3 药代动力学

苯加兰他敏是活性代谢物加兰他敏的前药。苯加兰他敏的全身暴露量不到加兰他敏暴露量的 1%；因此，下面提供的药代动力学信息适用于加兰他敏。在 5 至 15 毫克的剂量范围内， ZUNVEYL的剂量比例性得到观察，并在一周内达到稳定状态。

吸收

加兰他敏吸收后达到峰浓度的时间约为 2.5 至 3 小时。加兰他敏的绝对生物利用度约为 90%。

食物的影响

食物不影响加兰他敏的 C max或 AUC，但当ZUNVEYL与食物一起服用时，T max为 6 小时。

分配

加兰他敏的平均分布容积为 175 L。在治疗相关浓度下，加兰他敏的血浆蛋白结合率为 18%。在全血中，加兰他敏主要分布于血细胞中（52.7%）。加兰他敏的血液与血浆浓度比为 1.2。

消除

加兰他敏通过肝细胞色素 P450 酶、葡萄糖醛酸化和尿液中原形药物的排泄来消除。

静脉或口服给药后，约20％的剂量在24小时内以原型加兰他敏从尿液中排出，相当于肾脏清除率约为65 mL/min，占总血浆清除率约300 mL/min的20-25％。加兰他敏的终末半衰期约为7小时。

代谢

根据体外研究，CYP2D6 和 CYP3A4 是参与加兰他敏代谢的主要酶。CYP2D6 参与 O-去甲基加兰他敏的形成，而 CYP3A4 介导加兰他敏-N-氧化物的形成。加兰他敏也被葡萄糖醛酸化并以原形随尿液排出。

排泄

在口服 3H-加兰他敏的研究中，在 CYP2D6 代谢较差和较强的人群中，未改变的加兰他敏及其葡萄糖醛酸苷占血浆放射性的大多数。服药后 8 小时内，未改变的加兰他敏占血浆总放射性的 39-77%，加兰他敏葡萄糖醛酸苷占 14-24%。到 7 天时，93-99% 的放射性已被恢复，其中约 95% 存在于尿液中，约 5% 存在于粪便中。尿液中未改变的加兰他敏的总恢复量平均占剂量的 32%，加兰他敏葡萄糖醛酸苷的平均恢复量占另外 12%。

特定人群

老年

对阿尔茨海默病患者进行的临床试验数据表明，这些患者的加兰他敏浓度比健康年轻受试者高 30-40%。

性别和种族

群体药代动力学分析（针对 539 名男性和 550 名女性）表明，女性的加兰他敏清除率比男性低约 20％（这是因为女性的体重较低）并且种族（n=1029 白人、24 黑人、13 亚洲人和 23 其他人种）不影响加兰他敏的清除率。

肝功能损害

服用单剂量 4 mg 加兰他敏片剂后，轻度肝功能不全受试者（n=8；Child-Pugh 评分为 5-6）的加兰他敏药代动力学与健康受试者的加兰他敏药代动力学相似。中度肝功能不全患者（n=8；Child-Pugh 评分为 7-9）的加兰他敏清除率与正常志愿者的加兰他敏清除率相比下降约 25%。随着肝功能不全程度的增加，加兰他敏的暴露量预计会进一步增加[见剂量和给药（2.2）和特定人群中的使用（8.6） ]。

肾功能损害

单剂量服用加兰他敏片8mg后，与正常志愿者相比，中度和重度肾功能不全患者的AUC分别增加了37%和67% [见用法用量（2.3）和特殊人群中的使用（8.7） ]。

CYP2D6 药物遗传学

根据 CYP2D6 代谢状态，未观察到加兰他敏药代动力学的临床显著差异。

药物间相互作用

体外研究

酒精的影响：体外溶解研究中，在 40% (v/v) 酒精存在下观察到ZUNVEYL的酒精诱导剂量倾泻；然而，在较低酒精浓度下未观察到剂量倾泻。这种剂量倾泻的临床意义在人类中尚未完全确定[见剂量和给药 (2.1) ]。

其他药物对加兰他敏的影响

• CYP3A4 抑制剂：

酮康唑

酮康唑是 CYP3A4 的强效抑制剂，也是 CYP2D6 的抑制剂，当以 200 mg 的剂量每天两次服用，连续服用 4 天时，加兰他敏的 AUC 会增加 30%。

红霉素

红霉素是 CYP3A4 的中度抑制剂，当以 500 mg 的剂量每天四次服用，连续服用 4 天时，加兰他敏的 AUC 会增加 10%。

• CYP2D6 抑制剂：

对 852 名阿尔茨海默病患者数据库进行的群体药代动力学分析表明，同时服用阿米替林 (n=17)、氟西汀 (n=48)、氟伏沙明 (n=14) 和奎尼丁 (n=7) 会使加兰他敏的清除率降低约 25-33%，这些药物都是已知的 CYP2D6 抑制剂。

帕罗西汀

帕罗西汀是一种强效的 CYP2D6 抑制剂，以 20 毫克/天的剂量服用 16 天后，加兰他敏的口服生物利用度增加了约 40%。

• H2 拮抗剂

加兰他敏在 3 天治疗的第 2 天单剂量服用 4 毫克，与西咪替丁（每日 800 毫克）或雷尼替丁（每日 300 毫克）一起服用。西咪替丁使加兰他敏的生物利用度增加约 16%。雷尼替丁对加兰他敏的药代动力学没有影响。

• 美金刚

美金刚是一种 N-甲基-D-天冬氨酸受体拮抗剂，每日两次以 10 毫克的剂量服用时，对加兰他敏（16 毫克/天）在稳态下的药代动力学没有影响。

加兰他敏对其他药物的影响

• 体外研究

体外研究表明，加兰他敏不抑制由 CYP1A2、CYP2A6、CYP3A4、CYP4A、CYP2C、CYP2D6 或 CYP2E1 催化的代谢途径。

• 体内研究

华法林

每天多次服用 24 mg 加兰他敏对 R- 和 S-华法林 (单剂量 25 mg) 的药代动力学或华法林引起的凝血酶原时间增加没有影响。加兰他敏不影响华法林的蛋白质结合。

地高辛

当两种药物同时服用时，每天多次服用 24 mg 加兰他敏对地高辛 (剂量为 0.375 mg，每日一次) 的稳态药代动力学没有影响。然而，在该研究中，一名健康受试者因二度和三度心脏传导阻滞和心动过缓而住院。

13 非临床毒理学

13.1 致癌作用、致突变作用、生育能力受损

致癌作用

在一项为期 24 个月的大鼠口服致癌性研究中，在 10 mg/kg/day（以 mg/m2 为基础，相当于 22 mg/day 加兰他敏（相当于 30 mg/day 苯加兰他敏）MRHD 的 4 倍）和 30 mg/kg/day（以 mg/m2 为基础，相当于加兰他敏 MRHD 的 12 倍）剂量下观察到子宫内膜腺癌的发生率增加。在 2.5 mg/kg/day（以 mg/m2 为基础，相当于加兰他敏 MRHD）剂量下，雌性大鼠或雄性大鼠在最高测试剂量 30 mg/kg/day（以 mg/m2 为基础，相当于加兰他敏 MRHD 的 12 倍）剂量下均未观察到肿瘤变化的增加。

在对转基因（P 53 缺陷）小鼠进行的 6 个月致癌性研究中，口服剂量高达 20 mg/kg/天时，加兰他敏未显示致癌性；在对小鼠进行的 24 个月致癌性研究中，口服剂量高达 10 mg/kg/天时，加兰他敏未显示致癌性。

诱变

苯加兰他敏在一系列体外（人类外周血淋巴细胞中的细菌回复突变和染色体畸变）遗传毒性试验中呈阴性。

加兰他敏在一系列体外（细菌回复突变、小鼠淋巴瘤tk、哺乳动物细胞染色体畸变）和体内（小鼠微核）遗传毒性试验中结果均为阴性。

生育能力受损

在交配前 14 天和交配前 60 天给大鼠施用高达 16 mg/kg/天加兰他敏（以 mg/m2 计算，为加兰他敏 MRHD 的 7 倍）的剂量，未观察到生育能力受损。

14 临床研究

ZUNVEYL的疗效基于对健康成人进行的 3 项生物利用度研究，比较了加兰他敏速释片和加兰他敏缓释胶囊与ZUNVEYL [见临床药理学 (12.3) ]。

加兰他敏作为治疗阿尔茨海默病的有效性已由 5 项随机、双盲、安慰剂对照的临床研究证明，这些研究的对象为疑似阿尔茨海默病患者，其中 4 项使用速释片，1 项使用缓释胶囊 [根据 NINCDS-ADRDA 标准诊断，简易精神状态检查评分≥10 且≤24]。速释片的研究剂量为 8-32 毫克/天，每日两次。在 4 项速释片研究中的 3 项中，患者以 8 毫克的低剂量开始，然后每周以 8 毫克/天的剂量递增至指定的 24 或 32 毫克。在第四项研究（美国 4 周剂量递增固定剂量研究）中，剂量递增为 8 毫克/天，间隔 4 周。参与这 4 项加兰他敏试验的患者平均年龄为 75 岁，范围为 41 至 100 岁。约 62% 的患者为女性，38% 为男性。种族分布为白人 94%、黑人 3% 和其他种族 3%。另外两项研究检查了每日三次的给药方案；这些研究也显示或暗示了益处，但没有表明比每日两次给药更有优势。

14.1 研究结果测量

在每项研究中，加兰他敏的主要有效性都通过双重结果评估策略进行评估，该策略以阿尔茨海默病评估量表 (ADAS-cog) 和需要使用护理人员信息的临床医生访谈印象变化 (CIBIC-plus) 来衡量。

加兰他敏改善认知能力的能力通过阿尔茨海默病评估量表 (ADAS-cog) 的认知子量表进行评估，该量表是一种多项工具，已在阿尔茨海默病患者的纵向队列中得到验证。ADAS-cog 检查认知能力的选定方面，包括记忆、定向、注意力、推理、语言和实践等要素。ADAS-cog 评分范围为 0 至 70，分数越高表示认知障碍越严重。老年正常成年人的分数可能低至 0 或 1，但非痴呆成年人的分数略高并不罕见。

在每项研究中，使用速释片配方招募的患者 ADAS-cog 平均得分约为 27 个单位，范围从 5 到 69。在对轻度至中度阿尔茨海默病门诊患者的纵向研究中，使用 ADAS-cog 的经验表明，患者通常每年增加 6 到 12 个单位。由于 ADAS-cog 对疾病过程中的变化的敏感度并不一致，因此在疾病的早期或晚期阶段患者中可能会看到低于典型程度的变化。参加加兰他敏试验的安慰剂患者的年下降率约为每年 4.5 个单位。

使用需要使用护理人员信息的临床医生访谈印象变化量表（CIBICplus）来评估加兰他敏产生整体临床效果的能力。CIBIC-plus 不是单一工具，也不是像 ADAS-cog 那样的标准化工具。研究药物的临床试验使用了多种 CIBIC 格式，每种格式的深度和结构都不同。因此，CIBIC-plus 的结果反映了使用它的试验的临床经验，不能直接与其他临床试验的 CIBIC-plus 评估结果进行比较。试验中使用的 CIBIC-plus 是一种半结构化工具，基于对患者功能 4 个主要领域的基线和后续时间点的全面评估：一般、认知、行为和日常生活活动。它代表熟练临床医生根据其在采访患者时的观察结果，结合熟悉患者行为的护理人员在评估间隔内提供的信息进行的评估。CIBIC-plus 的评分为 7 分制，范围从 1 分（表示“明显改善”）到 4 分（表示“无变化”）到 7 分（表示“明显恶化”）。CIBIC-plus 尚未与不使用护理人员信息（CIBIC）或其他全球方法的评估进行系统性直接比较。结合由熟悉患者行为的护理人员在评估间隔内提供的信息。CIBIC-plus 的评分为 7 分制，范围从 1 分（表示“明显改善”）到 4 分（表示“无变化”）再到 7 分（表示“明显恶化”）。CIBIC-plus 尚未与不使用护理人员信息（CIBIC）或其他全球方法的评估进行系统性直接比较。结合由熟悉患者行为的护理人员在评估间隔内提供的信息。CIBIC-plus 的评分为 7 分制，范围从 1 分（表示“明显改善”）到 4 分（表示“无变化”）再到 7 分（表示“明显恶化”）。CIBIC-plus 尚未与不使用护理人员信息（CIBIC）或其他全球方法的评估进行系统性直接比较。尚未系统地将 CIBIC-plus 与未使用护理人员信息 (CIBIC) 或其他全球方法的评估进行直接比较。尚未系统地将 CIBIC-plus 与未使用护理人员信息 (CIBIC) 或其他全球方法的评估进行直接比较。

14.2 加兰他敏速释片

美国 21 周固定剂量研究

在一项为期 21 周的研究中，978 名患者被随机分配接受每天 8、16 或 24 毫克加兰他敏的剂量，或接受安慰剂，每种剂量分 2 次给药。所有随机接受加兰他敏治疗的患者均以 8 毫克/天开始治疗，每 4 周增加 8 毫克/天。因此，最长滴定期为 8 周，最短维持期为 13 周（随机接受每天 24 毫克加兰他敏治疗的患者）。

对 ADAS-cog 的影响

图 1 显示了研究 21 周期间所有四个剂量组的 ADAS-cog 评分相对于基线的变化时间过程。在 21 周的治疗中，加兰他敏治疗患者与安慰剂患者的 ADAS-cog 变化评分平均差异分别为 8、16 和 24 mg/天治疗组的 1.7、3.3 和 3.6 个单位。16 mg/天和 24 mg/天治疗在统计学上明显优于安慰剂和 8 mg/天治疗。16 mg/天和 24 mg/天剂量组之间没有统计学上的显著差异。

图 1：完成 21 周（5 个月）治疗的患者 ADAS-cog 评分相对于基线的变化时间过程

图 2 显示了四个治疗组中至少达到 X 轴所示 ADAS-cog 评分改善程度的患者的累计百分比。为了便于说明，我们确定了三种变化评分（减少 10 分、减少 7 分和减少 4 分）和与基线相比没有变化的评分，每个组中达到该结果的患者百分比显示在插图表中。

曲线表明，接受加兰他敏和安慰剂治疗的患者都有广泛的反应，但加兰他敏组更有可能显示出更大的改善。

图 2：完成 21 周双盲治疗且 ADAS-cog 评分与基线相比有特定变化的患者累计百分比。完成研究的随机患者百分比为：安慰剂组 84%、8 毫克/天组 77%、16 毫克/天组 78% 和 24 毫克/天组 78%。

图 3 是完成 21 周治疗的四个治疗组患者所获 CIBIC-plus 分数的百分比分布直方图。这些患者组的平均评分中，8、16 和 24 毫克/天治疗组的加兰他敏与安慰剂的差异分别为 0.15、0.41 和 0.44 个单位。16 毫克/天和 24 毫克/天治疗在统计学上明显优于安慰剂。16 毫克/天和 24 毫克/天治疗与 8 毫克/天治疗的差异分别为 0.26 和 0.29。16 毫克/天和 24 毫克/天剂量组之间没有统计学上的显著差异。

图 3：第 21 周 CIBIC-plus 评级分布

美国二十六周固定剂量研究

在一项为期 26 周的研究中，636 名患者被随机分配接受每天 24 毫克或 32 毫克加兰他敏的治疗，或接受安慰剂治疗，每组均分两次服用。这项为期 26 周的研究分为 3 周的剂量滴定阶段和 23 周的维持阶段。

对 ADAS-cog 的影响

图 4 显示了研究 26 周期间所有三个剂量组的 ADAS-cog 评分相对于基线的变化时间过程。在治疗 26 周时，加兰他敏治疗患者与安慰剂治疗患者的 ADAS-cog 变化评分平均差异分别为 3.9 个单位（24 毫克/天和 32 毫克/天治疗组）和 3.8 个单位。两种治疗在统计学上均显著优于安慰剂，但彼此之间没有显著差异。

图 4：完成 26 周治疗的患者 ADAS-cog 评分相对于基线的变化时间过程

图 5 显示了三个治疗组中至少达到 X 轴所示 ADAS-cog 评分改善程度的患者的累计百分比。为了便于说明，我们确定了三种变化评分（减少 10 分、减少 7 分和减少 4 分）和与基线相比没有变化的评分，每个组中达到该结果的患者百分比显示在插图表中。

曲线表明，接受加兰他敏和安慰剂治疗的患者的反应范围很广，但接受加兰他敏治疗的患者更有可能表现出更大的改善。有效治疗的曲线将移至安慰剂曲线的左侧，而无效或有害的治疗将叠加或移至安慰剂曲线的右侧。

图 5：完成 26 周双盲治疗且 ADAS-cog 评分与基线相比有特定变化的患者累计百分比。完成研究的随机患者百分比为：安慰剂组 81%、24 毫克/天组 68% 和 32 毫克/天组 58%。

图 6 是完成 26 周治疗的三个治疗组患者所获 CIBIC-plus 评分百分比分布的直方图。这些患者组的平均评分中，加兰他敏与安慰剂的平均差异分别为 24 毫克/天和 32 毫克/天加兰他敏的 0.28 和 0.29 个单位。两组的平均评分在统计上均显著优于安慰剂，但彼此之间没有显著差异。

国际二十六周固定剂量研究

在一项为期 26 周、设计与美国 26 周固定剂量研究相同的研究中，653 名患者被随机分配接受每天 24 毫克或 32 毫克加兰他敏或安慰剂，每剂分两次服用。这项为期 26 周的研究分为 3 周的剂量滴定阶段和 23 周的维持阶段。

对 ADAS-cog 的影响

图 7 显示了研究 26 周期间所有三个剂量组的 ADAS-cog 评分相对于基线的变化时间过程。在治疗 26 周时，加兰他敏治疗患者与安慰剂治疗患者的 ADAS-cog 变化评分平均差异分别为 3.1 和 4.1 个单位（24 毫克/天和 32 毫克/天治疗）。两种治疗均在统计学上显著优于安慰剂，但彼此之间没有显著差异。

图 7：完成 26 周治疗的患者 ADAS-cog 评分相对于基线的变化时间过程

图 8 显示了三个治疗组中至少达到 X 轴所示 ADAS-cog 评分改善程度的患者的累计百分比。为了便于说明，我们确定了三种变化评分（减少 10 分、减少 7 分和减少 4 分）和与基线相比没有变化的评分，每个组中达到该结果的患者百分比显示在插入表中。

曲线表明，接受加兰他敏和安慰剂治疗的患者都有广泛的反应，但加兰他敏组更有可能显示出更大的改善。

图 8：完成 26 周双盲治疗且 ADAS-cog 评分与基线相比有特定变化的患者累计百分比。完成研究的随机患者百分比为：安慰剂组 87%、24 毫克/天组 80% 和 32 毫克/天组 75%。

图 9 是完成 26 周治疗的三个治疗组患者所获 CIBIC-plus 评分百分比分布的直方图。这些患者组的平均加兰他敏-安慰剂差异在基线变化评分方面分别为 24 毫克/天和 32 毫克/天的加兰他敏 0.34 和 0.47。加兰他敏组的平均评分在统计上显著优于安慰剂组，但彼此之间没有显著差异。

图 9：第 26 周 CIBIC-plus 评级分布

国际十三周灵活剂量研究

在一项为期 13 周的研究中，386 名患者被随机分配接受 24-32 毫克/天的灵活剂量加兰他敏或安慰剂，每种剂量均分两次服用。这项为期 13 周的研究分为 3 周的剂量滴定阶段和 10 周的维持阶段。研究的积极治疗组患者的剂量由研究者决定，维持在 24 毫克/天或 32 毫克/天。

对 ADAS-cog 的影响

图 10 显示了研究 13 周期间两个剂量组的 ADAS-cog 评分相对于基线的变化时间过程。在治疗 13 周时，接受治疗的患者与接受安慰剂治疗的患者相比，ADAS-cog 评分变化的平均差异为 1.9。剂量为 24-32 mg/天的加兰他敏在统计学上明显优于安慰剂。

图 10：完成 13 周治疗的患者 ADAS-cog 评分相对于基线的变化时间过程

图 11 显示了两个治疗组中至少达到 X 轴所示 ADAS-cog 评分改善程度的患者的累计百分比。为了便于说明，我们确定了三种变化评分（减少 10 分、减少 7 分和减少 4 分）和与基线相比没有变化的评分，每个组中达到该结果的患者百分比显示在插入表中。

曲线表明，接受加兰他敏和安慰剂治疗的患者都有广泛的反应，但加兰他敏组更有可能显示出更大的改善。

图 11：完成 13 周双盲治疗且 ADAS-cog 评分与基线相比有特定变化的患者累计百分比。完成研究的随机患者百分比为：安慰剂组 90%，24-32 毫克/天组 67%。

图 12 是完成 13 周治疗的两个治疗组患者所获 CIBIC-plus 评分百分比分布的直方图。该组患者的平均评分与基线相比变化率差异为 0.37 个单位。24-32 毫克/天组的平均评分在统计学上显著优于安慰剂组。

图 12：第 13 周 CIBIC-plus 评级分布

年龄、性别和种族

患者的年龄、性别或种族不能预测治疗的临床结果。

14.3 加兰他敏缓释胶囊

一项随机、双盲、安慰剂对照试验研究了加兰他敏缓释胶囊的疗效，该试验持续 6 个月，初始剂量递增阶段为 4 周。在这项试验中，患者被分配到 3 个治疗组之一：加兰他敏缓释胶囊，剂量灵活，每日一次，每次 16 至 24 毫克；加兰他敏速释片，剂量灵活，每日两次，每次 8 至 12 毫克；安慰剂。本研究的主要疗效指标是 ADAS-cog 和 CIBIC-plus。在第 6 个月的方案指定的主要疗效分析中，加兰他敏缓释胶囊与安慰剂相比，ADAS-cog 有统计学显著改善，但 CIBIC-plus 无改善。加兰他敏缓释胶囊与安慰剂相比，在阿尔茨海默病合作研究-日常生活活动 (ADCS-ADL) 量表（一项功能测量指标和本研究中的次要疗效测量指标）上表现出统计学上显著的改善。在本研究中，加兰他敏缓释胶囊和加兰他敏速释片对 ADAS-cog、CIBIC-plus 和 ADCS-ADL 的影响相似。

16 如何供应/储存和处理

16.1 如何供应

ZUNVEYL缓释片采用肠溶衣包衣，并采用儿童防护包装，如下所示：

• 5 毫克白色药片，上面压印有灰色“B05” - 60 瓶（NDC 84054-005-60）
• 10 毫克紫色药片，上面压印有灰色“B10”字样 - 每瓶 60 片（NDC 84054-010-60）
• 15 毫克灰色药片，压印深灰色“B15” - 60 瓶（NDC 84054-015-60）

16.2 储存和处理

将ZUNVEYL缓释片储存在 20°C 至 25°C (68°F 至 77°F) 的温度下；允许温度变化范围为 15°C 至 30°C (59°F 至 86°F) [参见 USP 控制室温]。

17 患者咨询信息

严重的皮肤反应

建议患者和护理人员在首次出现皮疹时停​​止使用ZUNVEYL并立即就医[见警告和注意事项 (5.1) ]。

行政信息

指导患者或护理人员了解ZUNVEYL缓释片的推荐剂量和用法，每天应服用两次，可与食物同时服用，也可单独服用。

指导患者将ZUNVEYL整个吞下，不要分割、压碎或咀嚼药片。

建议患者和护理人员确保治疗期间摄入足够的液体，并且不要将ZUNVEYL与酒精一起服用[见用法用量（2.1） ]。

有效成分产自台湾。

ZUNVEYL缓释片的制造目的在于：

Alpha Cognition, Inc.

1452 Hughes Rd

Suite 200

Grapevine, TX 76051

主要展示面板 - 5 毫克药片瓶标签

NDC 84054-005-60

仅限 Rx

ZUNVEYL

（苯加兰他敏）

缓释片

5毫克

60 片

主要展示面板 - 10 毫克药片瓶标签

NDC 84054-010-60

仅限 Rx

ZUNVEYL

（苯加兰他敏）

缓释片

10毫克

60 片

主要展示面板 - 15 毫克药片瓶标签

NDC 84054-015-60

仅限 Rx

ZUNVEYL

（苯加兰他敏）

缓释片

15 毫克

60 片

【备注】以上内容仅供参考，不作为用药依据，详情请参照药品附带说明书。

本说明书来源于：美国FDA

https://nctr-crs.fda.gov/fdalabel/services/spl/set-ids/af47bf67-1f07-4650-8064-24c38afc4656/spl-doc?hl=Zunveyl

温馨提醒：

①建议您用 谷歌浏览器  在电脑上或手机  打开以上链接，就可以自动翻译成简体中文，而且翻译的还比较准确。

②本说明书仅供参考，最新的说明书详见药品附带的说明书

【备注】以上内容仅供参考，不作为用药依据，详情请参照药品附带说明书。