温馨提醒：本说明书仅供参考，最新的说明书详见药品附带的说明书。

全面处方信息

1说明和使用

1.1辅助治疗切除ALK阳性非小细胞肺癌(NSCLC)

成人患者在接受非小细胞肺癌(肿瘤超过4厘米或淋巴结阳性)肿瘤切除后,阿莱肯萨被认为是辅助治疗。 [参见 Dosage & Administration (2.1) ].

1.2转移性ALK阳性NSCLC的治疗

经fda认可的试验检测,成人ALK阳性转移性NSCLC患者的治疗提示为阿列肯萨。 [参见 Dosage & Administration (2.1) ] .

2剂量和管理

2.1病人选择

选择可切除肿瘤患者,根据其在肿瘤组织中的ALK阳性性选择辅助治疗。 [参见 说明和使用(1.1) 和 临床研究(14.1) ].

根据肿瘤组织或血浆中ALK阳性率选择患者用阿莱肯萨治疗转移性NSCLC [参见 说明和使用(1.2) 和 临床研究(14.2) ] .如果血浆标本中没有检测到ALK重排,则在可行的情况下测试肿瘤组织。

关于fda批准的检测nscc重排的测试信息,请参阅http://www.fda.gov/伙伴诊断。

2.2剂量和管理

建议使用的剂量资料载于 表1 .

2.3肝损伤推荐剂量

严重肝损伤患者(儿童)的建议剂量是450毫克口服每日两次 [参见 特定人群中的使用(8.7) 和 临床药理学(12.3) ].

2.4剂量的不良反应修饰

阿莱肯萨的剂量减少时间表载于 表2 .

如果患者无法忍受每日两次300毫克的剂量,请停止服用。

关于在不良反应情况下对阿莱肯萨的剂量进行修改的建议载于 表3 .

3个剂量形式和长处

150毫克硬胶囊,白色,用黑色墨水印在帽子上,用黑色墨水印在身体上。

4禁忌症

什么都没有。

5项警告和预防措施

5.1肝毒性

严重的肝毒性,包括药物引起的肝损伤,发生在阿列肯萨患者。

集合安全人口 [参见 不良反应(6.1) ] 在接受阿列肯萨治疗的患者中,有41%的患者出现肝中毒,3级以上肝中毒的发生率为8%。在ALINA研究中,61%的阿列肯萨患者有肝毒性,3级的肝毒性发生率为4.7%。大多数(136例患者中的72%)高转氨酶发生在治疗的前3个月。在集合安全人群中,因肝中毒而中断治疗的患者占到了感染者的3.6%,在Alina研究中,有1.6%的患者受到了治疗。

在集合安全人群中,ALT或AST的同时升高幅度大于或等于正常碱性磷酸酶的超自然水平的三倍或总胆红素大于或等于正常碱性磷酸酶的两倍,发生在不到1%的阿莱肯萨患者身上。3例3-4级AST/ALT升高患者有药物性肝损伤(有2例肝脏活检记录)。

在治疗的头3个月,监测包括ALT、AST和总胆红素在内的肝功能测试,然后每月监测一次,并按临床指示进行,更频繁的检查发生转氨酶和胆红素升高的患者。根据药物不良反应的严重程度,扣留阿莱肯萨并按减少剂量恢复或永久停止阿莱肯萨。 表3 [参见 剂量和管理(2.4) ].

5.2间质性肺病/肺炎

在阿莱肯萨治疗的患者中,出现了淋巴结/肺炎。

集合安全人口 [参见 不良反应(6.1) ] ,在接受阿列肯萨治疗的患者中,1.3%的患者发生了ILD/肺炎,0.4%的患者发生了3级ILD/肺炎。

在集合安全人群中,有5位患者(0.9%)因ILD/肺炎而停止治疗。三级或三级以上ILD/肺炎的平均发病时间为2.1个月(范围:0.6%个月至3.6个月)。

即时调查任何出现呼吸系统症状恶化,显示有呼吸系统疾病/肺炎(例如:淋巴结炎)的病人。,呼吸困难,咳嗽,发烧。立即停止对被诊断患有ILD/肺炎的患者的治疗,如果没有发现其他潜在的ILD/肺炎原因,则永久停止ALECenSA [参见 剂量和管理(2.4) 和 不良反应(6) ] .

5.3肾损害

肾损伤,包括致命病例,发生在治疗阿莱肯萨患者。

集合安全人口 [参见 不良反应(6.1) ] ,12%的阿莱肯萨患者发生肾损害,其中1.7%的患者包括3级以上,其中0.4%为致命事件。T3级肾损伤的中位数时间为3.7个月(从0.5个月到31.8个月不等)。2.4%的患者需要对肾损害进行剂量调整。

永久停止阿莱肯萨4级肾毒性。在恢复到低于或等于1.5倍的超剂量水平之前,保留第3级肾毒性的阿莱肯萨,然后在减少剂量下恢复 [参见 剂量和管理(2.4) ] .

5.4心率过缓

阿莱肯萨治疗的患者出现明显的心率过缓。

集合安全人口 [参见 不良反应(6.1) ] 在接受阿莱肯萨治疗的患者中,有11%的患者出现心律失常。在接受阿莱肯萨治疗的521名患者中,有20%的患者在服用量后心率低于每分钟50次(BPM),这些患者都有连续心电图。

定期监测心率和血压。对于无症状的心率过缓,不需要改变剂量。对于不危及生命的有症状的心率过缓,在无症状的心率过缓或心率大于60BPM恢复之前,保留阿莱肯萨,并评估已知引起心律过缓的伴随药物,以及抗高血压药物。如果心搏过缓可归因于药物的同时服用,恢复阿莱肯萨降低剂量(参见 表2 )于无症状性心率过缓或心率超过60BPM时恢复,并按临床指示进行频繁监测。

如果没有发现导致并发症的药物,则在出现危及生命的心率过缓的情况下,永久停止阿莱肯萨 [参见 剂量和管理(2.4) ] .永久停止阿莱肯萨对威胁生命的心率过缓的复发。

5.5严重肌痛和肌酸磷酸激酶升高

严重肌痛和肌酸磷酸激酶(CPK)升高发生在阿列肯萨患者。

集合安全人口 [参见 不良反应(6.1) ] 31%的患者出现肌痛(包括肌肉和肌肉相关的反应),其中0.8%的患者出现T3级。2.1%的患者需要调整肌痛事件的剂量。

在集合的安全人群中,所有491名有CPK实验室数据的患者中,56%的患者的CPK水平升高,其中包括6%T3级。从中位数到标准3级CPK高程为15天(四分位数范围-15~337天).在5%的患者中出现了提高CPK的剂量改变。

在Alina的研究中,在128例接受CPK实验室数据的患者中,77%的患者出现了CPK升高,其中包括6%的T3级升高。

建议患者报告任何不明原因的肌肉疼痛,压痛,或虚弱。在治疗的第一个月中,每两周评估CPK水平,并在临床上显示为报告症状的患者。根据CPK升高的严重程度,停止阿莱肯萨,然后恢复或减少剂量 [参见 剂量和管理(2.4) ].

5.6溶血性贫血

溶血性贫血发生在阿莱肯萨患者。

在上市后的环境下,最初报告的溶血性贫血为阿莱肯萨,包括与阴性直接抗球蛋白试验(DAT)结果相关的病例。随后,在阿利纳研究中收集了测定溶血性贫血的评估,在接受阿莱肯萨治疗的患者中,有3.1%的患者出现了溶血性贫血。如果怀疑有溶血性贫血,停止阿莱肯萨并启动适当的实验室测试。如果溶血性贫血被确诊,考虑在分辨率降低后恢复或永久停止阿莱肯萨 [参见 剂量和管理(2.4) ].

5.7胎儿毒性

根据动物研究的结果及其作用机制,阿莱肯萨在给予孕妇时会对胎儿造成伤害。口头管理 阿莱克替尼 对怀孕的大鼠和兔子来说,在器官发生期间导致胚胎-胎儿毒性和在母体毒性剂量下流产,接触量约为人类观察到的有毒物质的2.7倍。 阿莱克替尼 每天两次600毫克。向孕妇和女性提供胎儿潜在风险的生殖能力建议。

建议具有生殖潜能的女性在接受阿莱肯萨治疗期间和在最后一次注射后5周内使用有效避孕药具 [参见 特定人群中的使用(8.1) 和 8.3) 和 临床药理学(12.1) ] .

6不良反应

下列不良反应在标签的其他章节中有更详细的讨论:

• 肝毒性 [参见 警告和预防措施(5.1) ]
• 间质性肺病/肺炎 [参见 警告和预防措施(5.2) ]
• 肾损害 [参见 警告和预防措施(5.3) ]
• 心率过缓 [参见 警告和预防措施(5.4) ]
• 严重肌痛和肌酸磷酸激酶升高 [参见 警告和预防措施(5.5) ]
• 溶血性贫血 [参见 警告和预防措施(5.6) ]
• 胎儿毒性 [参见 警告和预防措施(5.7) ]

6.1临床试验经验

由于临床试验是在各种不同的条件下进行的,药物临床试验中观察到的不良反应率无法直接与另一种药物的临床试验中观察到的不良反应率相比较,而且可能无法反映实际观察到的不良反应率。

警告和预防措施中所描述的集合安全人群反映了每天两次在600毫克口服情况下暴露于阿莱肯萨的单一制剂中。 [参见 临床研究(14) ]. 在533名接受Alecensa治疗的患者中,75%的人暴露在6个月或更长的时间内,64%的人暴露在超过一年的时间内。在这个集合的安全人群中,最常见的不良反应是肝毒性(41%)、便秘(39%)、疲劳(36%)、肌痛(31%)、水肿(29%)、皮疹(23%)和咳嗽(21%)。最常见的3或4级实验室异常为:CPK升高(6%),血红蛋白降低(4.4%),ALT升高(4.2%),胆红素升高(4.0%)和AST升高(3.4%)。

辅助治疗切除ALK阳性NSCLC

阿莱肯萨的安全性在一个多中心、开放标记的随机试验中进行评价,用于辅助治疗切除的ALK阳性NSCLC患者[ 看 临床研究(14.1) ]。在进行外勤支助部分析时,阿莱肯萨的接触时间中位数为23.9个月,铂化疗为2.1个月。

严重的不良反应发生在13%的阿莱肯萨患者中,最常见的严重不良反应是肺炎(3.9%)、阑尾炎(3.1%)和急性心肌梗死(1.6%)。5%的患者因不良事件导致阿莱肯萨的永久性终止;导致治疗中断的最常见不良反应为肺炎和肝毒性。

由于不良反应导致阿莱肯萨剂量中断的患者占27%。不良反应的要求剂量中断2%的患者包括肝毒性,增加血液CPK,柯维-19,肌痛,腹痛,肺炎。

26%的患者因不良反应而降低了阿莱肯萨的剂量。需要降剂量的不良反应包括肝毒性、高血压、皮疹、心律失常和肌痛。

表4 和 5 总结了在阿尔纳观察到的常见不良反应和实验室异常。

8.1怀孕

风险摘要

根据动物研究的结果及其作用机制,阿莱肯萨在给孕妇注射时会对胎儿造成伤害。 [参见 临床药理学(12.1) ] .没有关于孕妇使用阿莱肯萨的数据。

管理 阿莱克替尼 对怀孕的大鼠和兔子来说,在器官发生期间口服大胃可导致胚胎-胎儿毒性和在母体毒性剂量下流产,接触量是在人体内观察到的接触量的大约2.7倍。 阿莱克替尼 每日两次,剂量为600毫克 (见 数据 ) .告知孕妇胎儿的潜在危险。

在美国。一般人口中,在临床上确认的妊娠中,主要出生缺陷和流产的估计背景风险分别为2%至4%和15%至20%。

数据

动物数据

在兔子胚胎胎儿初步研究中, 阿莱克替尼 在器官发生期内通过口服灌胃导致流产或完全胚胎胎儿死亡,母毒剂量为27毫克/千克/天(约为曲线下估计面积的2.9倍) 0-24h,ss )在人类身上 阿莱克替尼 六只怀孕兔子中的三只,每天服用600毫克。其余3只孕兔的活胎数较少,胎儿和胎盘重量降低,以及食管下动脉后。在大鼠胚胎胎儿发育的初步研究中, 阿莱克替尼 在器官发生过程中,所有怀孕的大鼠在27毫克/千克/天的情况下完全失去了垃圾(约为估计的4.5倍) 0-24h,ss 在人类中 阿莱克替尼 每天两次600毫克)。剂量大于或等于9毫克/千克/天(约为人类澳大利亚元估算值的2.7倍) 0-24h,ss 在人类中 阿莱克替尼 600毫克每日两次),导致母体毒性和发育毒性,包括胎儿体重下降,尿道扩张,胸腺索,小脑室和薄脑室壁,减少髋骨和尾骨的数量。

8.2哺乳

风险摘要

没有任何数据表明 阿莱克替尼 或其在母乳中的代谢产物 阿莱克替尼 对母乳喂养的婴儿或其对产奶的影响。因为母乳喂养的婴儿可能会有严重的不良反应。 阿莱克替尼 ,建议哺乳期妇女在接受艾列肯萨治疗期间和最后一次注射后的一周内不要母乳喂养。

8.3具有生殖潜能的男女

给孕妇服用阿莱肯萨会对胎儿造成伤害 [参见 特定人群中的使用(8.1) ] .

怀孕测试

在开展生殖活动前核实女性的怀孕状况a [参见 特定人群中的使用(8.1) ].

避孕

雌性的

建议具有生殖潜能的女性在接受阿莱肯萨治疗期间和最后一次注射后5周内使用有效的避孕药具 [参见 特定人群中的使用(8.1) ] .

雄性

根据遗传毒性研究结果,建议有生殖潜能的女性伴侣的男性在接受阿莱肯萨治疗期间和最后一次剂量后3个月内使用有效避孕药具 [参见 非临床毒理学(13.5) ].

8.4小儿使用

目前还没有确定小儿阿莱肯萨的安全性和有效性。

动物数据

少年动物研究没有使用 阿莱克替尼 .在一般毒理学研究中,使用 阿莱克替尼 造成的接触量大于或等于在人类中治疗的接触量的大约4.5倍。 阿莱克替尼 每天两次600毫克的浓度导致牙齿和骨骼的生长变化。发现的牙齿包括变色和牙齿大小的变化,以及成釉细胞和牙母细胞层的组织病理混乱。股骨和胸骨中的小梁骨和破骨细胞活性也降低。

8.5老年人使用

在n28761、p28673、阿历克斯和阿莉娜研究的533名患者中,有19%的年龄在65岁及以上(3.2%的年龄在75岁及以上)。没有观察到因年龄而在效力方面的总体差异。探索性分析表明,与65岁以下的患者相比,65岁或65岁以上的患者严重不良事件发生率更高(38%对25%),导致治疗中断的不良事件更频繁(18%对6%),剂量改变(48%对35%)。

8.6肾损害

对于轻度或中度肾损害的患者,不建议进行剂量调整。严重肾损害(肌酐清除量小于30毫升/分钟)或终末期肾疾病的阿莱肯萨的安全性尚未得到研究。 [参见 临床药理学(12.3) ].

8.7肝损伤

对于轻微(儿童----A)或中度(儿童----B)肝损伤的患者,不建议进行剂量调整。增加暴露 阿莱克替尼 发生于严重肝损伤患者(儿童)。严重肝损伤患者(儿童)的建议剂量是450毫克口服每日两次 [参见 剂量和管理(2.3) 和 临床药理学(12.3) ].

10次过量

没有吸毒过量的经验。对于过量服用阿莱肯萨没有专门的解药。 阿莱克替尼 其主要活性代谢物M4与血浆蛋白结合在一起的比例高达99%,因此血液透析在过量治疗中可能无效。

11项说明

阿列肯萨( 阿莱克替尼 )是口服用的激酶抑制剂。分子式 阿莱克替尼 是C 30 H 34 N 4 O 2 *盐酸。分子量为485.62克/摩尔(游离碱形)和519.08克/摩尔(盐酸盐)。 阿莱克替尼 化学上被描述为9-乙基-6,6-二甲基-8-[4-(吗啡醇-4-YL)哌啶-1-YL]-11-氧-6,11-二氢-5 H -benzo[ b 3-碳腈盐酸盐。的化学结构 阿莱克替尼 如下所示:

阿莱克替尼 hcl是一种白色到黄色的白色粉末或粉末,具有7.05(基座)的团块。

阿莱肯萨是作为含有150毫克 阿莱克替尼 (相当于161.33毫克) 阿莱克替尼 及下列非活性成分:乳糖、羟基丙基纤维素、十二烷基硫酸钠、硬脂酸镁和羧甲基纤维素钙。胶囊壳中含有高丙醇、卡拉胶、氯化钾、二氧化钛、玉米淀粉和棕榈蜡。印刷油墨中含有红铁氧化物(E172)、黄铁氧化物(E172)、FD∾C蓝色。2铝湖(E132),巴西棕榈蜡,白色虫胶和甘油单油酸酯。

12临床药理学

12.1行动机制

阿莱克替尼 是一种针对ALK和RET的酪氨酸激酶抑制剂。在非临床研究中, 阿莱克替尼 抑制了ALK磷酸化和ALK介导的下游信号蛋白STT3和AKT的激活,并降低了含有ALK融合、放大或激活突变的多个细胞系的肿瘤细胞活性。主要活性代谢物 阿莱克替尼 ,M4,在体外效力和活性方面表现出相似。

阿莱克替尼 M4在体外和体内显示了对ALK酶的多种突变体的活性,包括一些在NSCLC肿瘤中发现的突变。

在小鼠模型中植入携带ALK融合的肿瘤,给药 阿莱克替尼 结果产生抗肿瘤活性和延长生存,包括在小鼠模型内植入与ALK驱动的肿瘤细胞系。

12.2药效学

心脏电生理学

的能力 阿莱克替尼 为延长QT间隔,在临床研究中,每天两次对221例患者使用600毫克阿列肯萨进行评估。阿莱肯萨没有延长QTC(QT纠正心率)间隔任何临床相关程度。一个病人的最大后基线QtCF值超过500毫秒,一个病人的最大QtCF变化从超过60毫秒的基线。

活药动力学

的药动学 阿莱克替尼 其主要活性代谢物M4在ALK阳性NSCLC患者和健康人中进行了表征。

在ALK阳性NSCLC患者中,几何平均值(变异系数%)的最大稳态浓度(C) 美国统计局 )用于 阿莱克替尼 浓度为665纳克/毫升(44%),而M4的浓度为246纳克/毫升(45%),峰值与槽底浓度比率为1.2。曲线下的几何平均稳定区从0小时到12小时 0-12h,ss )用于 阿莱克替尼 was 7,430 ng*h/mL (46%) and for M4 was 2,810 ng*h/mL (46%). 阿莱克替尼 接触剂量比例为460毫克至900毫克(即:,是批准推荐剂量的0.75至1.5倍。 阿莱克替尼 到第7天,M4达到了稳定状态浓度。两者的几何平均积累约为6倍 阿莱克替尼 and M4.

吸收

阿莱克替尼 在饮食条件下,在给服后4小时内达到最大浓度,每天两次给服600毫克阿列肯萨。

绝对生物利用度 阿莱克替尼 was 37% (90% CI: 34%, 40%) under fed conditions.

高脂肪、高热量的膳食增加了接触的总和(奥耳C) 0-入 ) 阿莱克替尼 在口服600毫克阿列肯萨后,再加上M4,增加3.1倍(90%CI:2.7,3.6)。

分布

其表面分布量为4,016升。 阿莱克替尼 以及10,093升。

阿莱克替尼 与药物浓度无关,M4与人类血浆蛋白的结合度大于99%。

阿莱克替尼 ALK阳性脑脊液中的浓度估计值 阿莱克替尼 血浆中的自由浓度。

体外研究表明 阿莱克替尼 不是P糖蛋白的底物,但是M4是P糖蛋白的底物。 阿莱克替尼 M4不是乳腺癌耐药蛋白(bcrp)、有机阴离子转运多肽(OATP)1b或OAT1B3的基质。

消除

显然许可证(cl/f)为81.9升/小时。 阿莱克替尼 和217升/小时M4。几何平均消除半衰期为33小时。 阿莱克替尼 在ALK阳性NSCLC患者中,M4的治疗时间为31小时。

代谢作用

阿莱克替尼 被CYP3a4代谢成主要活性代谢物M4。稳定状态下的几何平均代谢物/母体接触率为0.40。M4随后被CYP3a4代谢。 阿莱克替尼 在等离子体中,M4是主要的循环物质,占总放射性的76%。

排泄

在一次放射性注射后,98%的放射性物质在粪便中排出。 阿莱克替尼 在美联储的条件下。84%的剂量在粪便中排出,没有变化 阿莱克替尼 其中6%的剂量为M4。尿中放射性物质的排泄量不到给药放射性剂量的0.5%。 阿莱克替尼 .

特定人口

年龄(21-83岁)、体重(38-128公斤)、轻微肝脏损害(总胆红素、总胆红素、总胆红素、总胆红素、总胆红素、总胆红素、总胆红素、总胆红素、总胆红素,无论值多少)、轻至中度肾损害(肌酐清除30-89毫升/分钟)、种族(白人、亚洲人等)和性别对系统性暴露的影响无临床意义。 阿莱克替尼 以及M4。的药动学 阿莱克替尼 对严重肾损害(肌酐清除&30毫升/分钟)或晚期肾病患者没有进行研究。

肝损伤: 在一次口服剂量为300毫克阿莱肯萨后,联合使用UAC的几何平均比率[90%置信区间] 英弗 属于…的 阿莱克替尼 与正常肝功能的患者相比,中度肝损伤患者(儿童b)的M4为1.36[0.947,1.96],严重肝损伤患者(儿童c)为1.76[0.984,3.15]。合并的C 最大值 属于…的 阿莱克替尼 而M4在这三类人群中具有可比性。对于轻度或中度肝损害的患者,不建议进行剂量调整。严重肝损伤患者的建议剂量为每天口服两次450毫克 [参见 剂量和管理(2.3) 和 特定人群中的使用(8.7) ] .

药物相互作用

其他药物对 阿莱克替尼

对联合暴露无临床意义的影响 阿莱克替尼 在阿莱肯萨与强效Cyp3A抑制剂(波赛康唑)、强效Cyp3A诱导剂(利福平)或减酸剂(埃索美拉唑)联合服用后,临床研究中观察到了M4的增加。

的影响 阿莱克替尼 其他药物

在与阿列肯萨联合用药后,对咪唑安定(敏感性Cyp3A底物)或雷帕胺(敏感性Cyp2C8底物)的暴露没有临床意义的影响。

体外研究表明 阿莱克替尼 and M4 do not inhibit CYP1A2, 2B6, 2C9, 2C19 or 2D6.

体外研究表明 阿莱克替尼 和M4抑制p-gp和bcrp。 阿莱克替尼 体外不抑制OATP1B1、OATP1B3、OAT1、OAT3或OCT2的运输活性。

13非临床毒理学

13.5致癌、致突变、生育能力受损

致癌性研究 阿莱克替尼 尚未进行。

阿莱克替尼 在小鼠骨髓微核试验中,细菌逆转突变试验(AMES)的体外诱变性不强,但微核增加,呈阳性。微核诱导的机制是染色体异常分离性(非中性性),而不是对染色体的杀伤作用。

没有对动物进行研究来评价 阿莱克替尼 关于生育率。在对大鼠和猴子进行的一般毒理学研究中,没有观察到对雄性和雌性生殖器官的不良影响。

14项临床研究

14.1.1切除ALK阳性NSCLC辅助治疗

在一个全球性的、随机的开放标记临床试验中,评价了阿莱肯萨对全肿瘤切除后ALK阳性NSCLC患者的辅助治疗效果(Alina:nct03456076)。根据国际癌症控制联盟/美国癌症联合委员会(UICC/AJCC)分期系统的要求,符合条件的患者必须有可切除的ALK阳性NSCLC,Ib级(肿瘤超过4厘米)----III,7 第 版本。通过在当地进行的fda批准的ALK试验或通过中央进行的V0anaalk(D5F3)cdx分析,确定了ALK的重组。

随机化按种族分层。其他种族)和疾病阶段(ib与。二、。患者随机(1:1)接受600毫克阿莱肯萨口服每日两次或铂化疗后肿瘤切除。阿莱肯萨的治疗持续了两年,或直到疾病复发或不可接受的毒性。根据下列方案之一,以铂为基础的化疗在静脉中进行了4个周期,每个周期持续21天:

• 西铂75毫克/米 2 第1天加长春瑞宾25毫克/米 2 在第1天和第8天
• 西铂75毫克/米 2 第1天加金银花碱1250毫克/米 2 在第1天和第8天
• 西铂75毫克/米 2 第1天,加500毫克/米 2 在第1天

如果不接受西斯铂的治疗方案,则以5毫克/毫克/分钟或6毫克/毫升/分钟的剂量,代替顺铂在上述组合中服用卡铂。

主要疗效指标为无病生存率,二期NSCLC患者和二期NSCLC患者经调查者评估为无病生存率。外勤部被定义为从随机化之日到下列任何一个发生之日的时间:首次记录的疾病复发、新的原发性NSCLC,或因任何原因死亡,以先发生者为准。另一个有效性结果衡量标准是ITT人群的总体生存率。

共有257名患者被随机安排到阿莱肯萨(n=130)或化疗(n=127)。中位年龄为56岁(范围:26至87岁),24%为超过65岁;52%为女性;56%为亚裔,42%为白人,0.4%为黑人或非裔美国人,2.3%为种族不明;0.4%为西班牙裔或拉美裔;60%为不吸烟者;53%为ECOG-PS0;10%的患者为Ib期,35%为II期,55%患有IIIA期。

阿莉娜表明,与化疗患者相比,阿莱肯萨患者的外勤部有显著的改善。在外勤部进行分析时,操作系统数据还不成熟,据报告,2.3%的死亡发生在ITT人群中。

本文综述了艾琳娜的疗效。 表10 和 图1 .

14.2转移性ALK阳性NSCLC的治疗

以前未经治疗的转移性

阿莱肯萨治疗ALK阳性NSCLC患者的疗效在开放标记,随机,主动控制,多中心研究(阿历克斯:nct02075840)。患者需要有0-2和ALK阳性的NSCLC的ECOG表现状态,这是由文塔纳alk(D5F3)cdx分析所确定的。接受治疗或未经治疗的中枢神经系统(CNS)转移瘤(包括细脑膜转移瘤)的神经系统稳定患者符合条件;有中枢神经系统转移瘤的神经症状和症状的患者必须在入学前至少14天完成整个脑放疗或伽马照射刀,并在临床上保持稳定。基线QTC&t;470MS患者不符合资格。

患者随机1:1接受艾列肯萨600毫克口服每日两次或克里索替尼250毫克口服每日两次。以ECOG的表现状况(0/1相对于。2),种族(亚洲人对亚洲人其他种族),以及是否存在中枢神经系统转移。对这两只手臂的治疗一直持续到疾病发展或无法接受的毒性。主要的成效指标是无进展生存(PFS),这是由调查员根据V1.1进行的评估所确定的。其他有效性结果指标包括:由独立审查委员会(IRC)确定的PFS,由IRC根据最新的V1.1、客观反应率(OR)和反应持续时间(DOR)和操作系统确定的氯化萘进展时间。其他的探索性结果措施是:IRC对中枢神经系统转移瘤患者的中枢神经系统客观反应率和反应持续时间。

共有303名患者被随机分为阿列肯萨(n=152)或克列佐替尼(n=151)。研究人群的人口特征是:56%的女性,56岁的中位年龄(范围:18至91岁),50%的白人,46%的亚裔,1%的黑人和3%的其他种族。大多数患者患有腺癌(92%),从未吸烟(63%)。在40%(n=122)的患者中,中枢神经系统转移瘤的发生率为:其中43例患者的中枢神经系统有可测量的病变。阿历克斯的研究表明PFS有了显著的改善。根据IRC的评估,因原因导致的中枢神经系统进展的时间也有了显著的改善;在阿莱肯萨臂(12%)中,作为疾病进展的第一个部位的中枢神经系统进展的发生率较低(45%)。效果由亚历总结在 表11 和 图2 .

调查员评估结果表明(HR=0.48[95%CI:0.35-0.66],分层逻辑等级P<0.0001)与IRC观察结果相似。在数据截止点,整体生存数据还不成熟。

在基线情况下,对可测量的中枢神经系统病变患者的中枢神经系统反应率进行预先指定的探索性分析的结果综述如下: 表12 .

救援委员会:独立审查委员会;CI:信任间隔;NE:不可估算

*

克洛帕和皮尔森精确的双项95%置信区间

CNS肿瘤反应评估 N = 21 N = 22

目标反应率,%(95%) * ) 81% (58, 95) 50% (28,72)

 完全响应 38% 5%

氯化萘反应的持续时间  

 答复人数 17 11

 氯化萘反应持续时间<12个月 59% 36%

以前用克里索替尼治疗过的转移酶阳性NSCLC

本研究在两项单臂多中心临床试验中建立了阿列肯萨的安全性和有效性。患有局部晚期或转移性ALK阳性NSCLC的患者,在克里佐替尼治疗上取得进展,根据fda批准的测试记录的ALK阳性NSCLC,以及0-2的ECOGPS均在这两项研究中注册。资格标准允许接受化疗前和化疗前的中枢神经系统放疗的患者,只要中枢神经系统转移稳定至少两周。所有患者每天两次口服600毫克阿列肯萨。这两项研究的主要疗效指标是根据独立评审委员会(IRC)评估的实体肿瘤反应评价标准(RECSTRV1.1)的客观反应率。国际康复中心评价的其他结果测量包括反应持续时间(DOR)、氯化萘或氯化萘和氯化萘。

NP28761在北美洲进行,登记了87名患者。基线人口学和疾病特征为54岁中位数(范围在29-79岁之间,65岁及以上为18%),84%白人和8%亚洲人,55%女性,35%ECOG-PS0和55%ECOG-1,100%从未吸烟或以前吸烟者,99%第四阶段,94%腺瘤癌和74%前期化疗。最常见的胸外转移部位包括60%的氯化萘(其中65%的患者接受了中枢神经系统的辐射)、43%的淋巴结、36%的骨骼和34%的肝脏。

NP28673在国际上进行,登记了138名患者。NP28673的基线人口学和疾病特征为52岁中位数(范围在22至79岁之间,65岁及以上为10%),67%白人和26%亚裔,56%女性,32%ECOG-PS0和59%ECOG-1,98%从未吸烟或曾经吸烟,99%第四阶段,96%腺瘤癌和80%前期化疗。最常见的胸外转移部位包括61%的氯化萘(其中73%接受了中枢神经系统辐射)、51%的骨、38%的淋巴结和30%的肝脏。

在所有治疗的患者中,经p28761和n28673的疗效总结如下: 表13 .对研究报告员和调查员进行评估以及对研究报告员进行评估的后续行动时间中位数为4.8个月,对研究报告员进行评估的后续行动时间中位数为MSP28673个月,对调查员进行评估的后续行动时间中位数为7.9个月。所有答复都是部分答复。

17个病人咨询信息

建议患者阅读fda批准的患者标签(患者信息)。

告知下列病人:

肝毒性

告知患者胆红素和肝转氨酶升高的征象和症状。建议病人立即与医疗机构联系,以了解胆红素和肝转氨酶升高的迹象或症状 [参见 警告和预防措施(5.1) ].

间质性肺病/肺炎

告知病人严重ILD/肺炎的危险。建议病人立即与医护人员联络,报告新的或恶化的呼吸系统症状 [参见 警告和预防措施(5.2) ].

肾损害

告知患者严重和可能致命的肾损害的风险。建议患者与医疗机构联系,以改变尿液颜色,减少尿液输出量,或腿和脚肿胀。 [参见 警告和预防措施(5.3) ] .

心率过缓

告知患者服用阿莱肯萨时会出现包括眩晕、眩晕和晕厥在内的心律失常症状。建议病人与其医疗机构联系,报告这些症状,并告知其医疗机构使用任何心脏病或血压药物 [参见 警告和预防措施(5.4) ] .

严重肌痛/CPK升高

告知患者肌痛的征象和症状,包括无法解释和/或持续的肌肉疼痛、压痛或无力。建议病人立即与医护人员联络,报告肌肉疼痛或无力的新症状或恶化症状 [参见 警告和预防措施(5.5) ] .

溶血性贫血

建议病人在出现任何溶血性贫血的征象或症状时,与医护人员联络。 [参见 警告和预防措施(5.6) ].

光敏感性

告知患者光敏的征象和症状。建议患者在服用阿莱肯萨的同时避免长期暴露于阳光下,并在研究药物停止后至少7天内使用适当的日光保护。建议患者使用广谱紫外线A(UVA)/紫外线B(UVA)防晒霜和唇膏(pfp~50),以防止潜在的晒伤。 [参见 不良反应(6.1) ] .

胎儿毒性

如果在妊娠期间服用,阿莱肯萨会对胎儿造成伤害。就胎儿的潜在风险向孕妇和女性提供咨询 [参见 警告和预防措施(5.6) 和 特定人群中的使用(8.1) , 8.3) ] .

建议具有生殖潜能的女性在接受阿莱肯萨治疗期间和最后一次服用阿莱肯萨后5周内使用有效的避孕药具。建议病人将已知或怀疑怀孕通知其医疗机构 [参见 警告和预防措施(5.6) 和 特定人群中的使用(8.1) , 8.3) ] .

建议有生殖潜能的女性伴侣的男性患者在接受阿莱肯萨治疗期间和最后一次注射后3个月内使用有效的避孕方法 [参见 特定人群中的使用(8.3) 和 非临床毒理学(13.5) ].

哺乳

建议妇女在接受阿莱肯萨治疗期间不要母乳喂养,并在最后一次注射后一周内不要母乳喂养。 [参见 特定人群中的使用(8.2) ].

管理

指导病人每天服用两次阿莱肯萨。建议病人服用阿莱肯萨,并将阿莱肯萨胶囊全部吞下 [参见 剂量和管理(2.2) ].

误药剂量

建议病人:如错过剂量的阿莱肯萨或服用剂量的阿莱肯萨后呕吐,应建议病人不要额外服用,但应在正常时间服用下一次 [参见 剂量和管理(2.2) ].

【备注】以上内容仅供参考，不作为用药依据，详情请参照药品附带说明书。

本说明书来源于：美国FDA

https://nctr-crs.fda.gov/fdalabel/services/spl/set-ids/42c49deb-713b-427a-9670-08af08adcffb/spl-doc?hl=Alectinib

温馨提醒：

①建议您用 谷歌浏览器  在电脑上或手机  打开以上链接，就可以自动翻译成简体中文，而且翻译的还比较准确。

②本说明书仅供参考，最新的说明书详见药品附带的说明书

【备注】以上内容仅供参考，不作为用药依据，详情请参照药品附带说明书。