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完整处方信息

1 适应症和用途

VORANIGO适用于治疗患有 2 级星形细胞瘤或少突胶质细胞瘤的成人和 12 岁及以上的儿童患者，这些患者在手术（包括活检、次全切除或全切除）后具有易感异柠檬酸脱氢酶 1 (IDH1) 或异柠檬酸脱氢酶 2 (IDH2) 突变[见剂量和给药（2.1）、临床药理学（12.1）和临床研究（14） ]。

2 剂量和给药

2.1 启动VORANIGO之前的建议评估

在开始使用VORANIGO之前，请评估血液化学和肝脏实验室测试[见警告和注意事项（5.1）和不良反应（6.1） ]。

2.2 患者选择

根据肿瘤标本中是否存在IDH1或IDH2突变，选择2级星形细胞瘤或少突胶质细胞瘤患者接受VORANIGO治疗[见临床研究(14) ]。

目前尚无 FDA 批准的用于检测 2 级星形细胞瘤或少突胶质细胞瘤中 IDH1 或 IDH2 突变的检测方法，无法用于选择接受VORANIGO治疗的患者。

2.3 推荐剂量和用法

建议用量

成年患者

VORANIGO对成年患者的推荐剂量为每天口服一次 40 毫克，直至病情进展或出现不可接受的毒性。

12 岁及以上的儿科患者

对于 12 岁及以上的儿科患者， VORANIGO的推荐剂量基于体重：

• 体重≥40公斤的患者：40毫克，每日一次口服
• 体重<40公斤的患者：每天口服20毫克

继续使用VORANIGO治疗直至病情进展或出现不可接受的毒性。

行政

用水将VORANIGO片剂整个吞下，可与食物同时或单独服用[见临床药理学 (12.3) ]。不要分割、压碎或咀嚼药片。

漏服剂量

每天大约在同一时间服用VORANIGO片剂。如果漏服一剂，请在 6 小时内尽快服用漏服剂量。如果漏服剂量超过 6 小时，请跳过漏服剂量并在预定时间服用下一剂。

呕吐

如果服药后出现呕吐，请勿服用替代剂量，并在第二天按预定时间服用下一剂。

2.4 剂量调整、不良反应的管理和监测

表 1 列出了针对不良反应的VORANIGO剂量减少建议。

表 2：推荐的VORANIGO剂量调整和不良反应管理

3 剂型和规格

平板电脑：

• 10 毫克：白色至灰白色圆形薄膜包衣片，一面用黑色墨水印有“10”，另一面则空白。每片含 10 毫克沃拉西地尼。
• 40 毫克：白色至灰白色，长方形薄膜包衣片，一面用黑色墨水印有“40”，另一面则空白。每片含 40 毫克沃拉西地尼。

4 禁忌症

没有任何。

5 警告和注意事项

5.1 肝毒性

VORANIGO可导致肝转氨酶升高，从而导致肝功能衰竭、肝坏死和自身免疫性肝炎。

在汇总安全性人群中[见不良反应(6.1) ]，58%用VORANIGO治疗患者经历 ALT 升高和 44%患者经历 AST 升高。9% 和 4.8% 的患者分别出现 3 级或 4 级 ALT 或 AST 升高。在这些患者中，4.1% (10/244) 同时出现 3 至 4 级 ALT 或 AST 升高。总共 34%用VORANIGO治疗患者有γ-谷氨酰转移酶 (GGT) 升高，其中 2.2% 为 3 级或 4 级。4.8%用VORANIGO治疗患者出现胆红素升高，其中 0.4%为 3 级或 4 级。9%用VORANIGO治疗患者有碱性磷酸酶升高，其中 0.9%为 3 级或 4 级。

两名患者符合 Hy 定律的实验室标准，同时 ALT 或 AST 升高超过正常上限的 3 倍，总胆红素升高超过正常上限的 2 倍；这些事件与自身免疫性肝炎和肝功能衰竭病例有关。首次出现 ALT 或 AST 升高的中位时间为 57 天（范围：1 至 1049）。

2.9% 的 ALT 升高患者、1.6% 的 AST 升高患者和 0.4% 的 GGT 升高患者需要永久停用VORANIGO。7 % 的 ALT 升高患者、1.2% 的 AST 升高患者和 0.4% 的 GGT 升高患者需要减少VORANIGO的剂量。14% 的 ALT 升高患者、6% 的 AST 升高患者和 1.6% 的 GGT 升高患者需要中断用药。

在开始使用VORANIGO之前监测肝脏实验室测试（AST、ALT、GGT、总胆红素和碱性磷酸酶），在治疗的前 2 个月内每 2 周监测一次，然后在治疗的前 2 年每月监测一次，并根据临床指征，对于出现转氨酶升高的患者，应更频繁地进行检测。

根据严重程度减少剂量、暂停或永久停用VORANIGO [见剂量和给药(2.3)和不良反应(6.1) ]。

5.2 胚胎-胎儿毒性

根据动物研究的结果，VORANIGO给孕妇服用时可能会对胎儿造成伤害。在动物胚胎-胎儿发育研究中，在器官形成期给怀孕大鼠口服 Vorasidenib 会导致胚胎-胎儿毒性，剂量为基于最高推荐剂量的浓度-时间曲线下面积 (AUC) 的人体暴露量的 ≥45 倍。在器官形成期给怀孕兔子口服 Vorasidenib 会导致胚胎-胎儿毒性，剂量为基于最高推荐剂量的 AUC 的人体暴露量的 ≥8 倍。

建议孕妇和有生育能力的女性注意对胎儿的潜在风险。建议有生育能力的女性在使用VORANIGO治疗期间和最后一次服药后 3 个月内使用有效的非激素避孕措施，因为VORANIGO可使一些激素避孕药失效[见药物相互作用 (7.2) ] 。建议有生育能力的女性伴侣的男性患者在使用VORANIGO治疗期间和最后一次服药后 3 个月内使用有效的避孕措施[见特殊人群中的使用 (8.1 , 8.3) ]。

6 不良反应

标签其他部分描述了以下具有临床意义的不良反应：

• 肝毒性[见警告和注意事项(5.1) ]

6.1 临床试验经验

由于临床试验是在千差万别的条件下进行的，一种药物的临床试验中观察到的不良反应发生率不能直接与另一种药物的临床试验中的发生率进行比较，也可能无法反映实践中观察到的发生率。

警告和注意事项中描述的不良反应反映了在试验 AG881-C-002（NCT02481154，n=11）、AG120-881-001（NCT03343197，n=14）和INDIGO （NCT04164901，n=167 名随机患者和 n=52 名交叉患者）中，244 名患有易感 IDH1 或 IDH2 突变的星形细胞瘤或少突胶质细胞瘤患者每天口服一次 40 毫克 VORANIGO 直至病情进展或出现不可接受的毒性。在接受VORANIGO 的244 名患者中其中 78% 的患者暴露时间长达 6 个月或更长时间，44% 的患者暴露时间长达一年以上。在这个汇总安全性人群中，最常见 (≥15%) 的不良反应是疲劳 (33%)、头痛 (28%)、COVID-19 (28%)、肌肉骨骼疼痛 (24%)、腹泻 (21%)、恶心 (20%) 和癫痫发作 (16%)。在这个汇总安全性人群中，最常见 (≥2%) 的 3 级或 4 级实验室异常是 ALT 升高 (9%)、AST 升高 (4.8%)、GGT 升高 (2.2%) 和中性粒细胞减少 (2.2%)。

靛青

在 INDIGO 试验中，对 330 名患有 IDH1 或 IDH2 突变的 2 级星形细胞瘤或少突胶质细胞瘤患者评估了VORANIGO的安全性，这些患者每天至少接受一剂VORANIGO 40 毫克（N=167）或安慰剂（N=163） [见临床研究(14) ]。患者每天口服一次VORANIGO 40 毫克或每天口服一次安慰剂，直至病情进展或出现不可接受的毒性。在 167 名随机接受VORANIGO治疗的患者中，暴露于VORANIGO的中位持续时间为 12.7 个月（范围：1 至 30 个月），其中 153 名患者（92%）暴露于VORANIGO至少 6 个月，89 人（53%）接触时间至少 1 年。

随机接受VORANIGO治疗的患者的人口统计数据如下：中位年龄 41 岁（范围：21 至 71 岁）；60% 为男性，74% 为白人，20% 为未报告种族，3% 为亚裔，1.2% 为黑人或非裔美国人；5% 为西班牙裔或拉丁裔。

7% 接受VORANIGO治疗的患者出现严重不良反应。接受VORANIGO治疗的患者中 ≥2% 发生的最常见严重不良反应包括癫痫发作（3%）。

3.6% 的患者因不良反应而永久停用VORANIGO。≥2 % 的患者因不良反应而永久停用VORANIGO，其中包括 ALT 升高 (3%)。

30% 的患者因不良反应而中断VORANIGO的给药。≥5% 的患者需要中断给药的不良反应包括 ALT 升高 (14%)、COVID-19 (9%) 和 AST 升高 (6%)。

11% 的患者因不良反应而减少VORANIGO剂量。≥5% 的患者需要减少剂量的不良反应包括 ALT 升高 (8%)。

最常见（≥15%）的不良反应是疲劳（37%）、COVID-19（33%）、肌肉骨骼疼痛（26%）、腹泻（25%）和癫痫（16%）。

3 级或 4 级（≥2%）实验室异常为 ALT 升高（10%）、AST 升高（4.8%）、GGT 升高（3%）和中性粒细胞减少（2.4%）。

INDIGO 试验报告的不良反应和特定实验室异常如表 3 和表 4 所示。

7 药物相互作用

7.1 其他药物对VORANIGO的影响

7.2 VORANIGO对其他药物的影响

8 特定人群的使用

8.1 怀孕

风险摘要

根据动物研究结果及其作用机制[见临床药理学(12.1) ]，VORANIGO给孕妇服用时可导致胎儿伤害。目前尚无关于孕妇使用VORANIGO的数据来告知药物相关风险。在动物胚胎-胎儿发育研究中，在器官形成期给怀孕大鼠和兔子口服vorasidenib引起胚胎-胎儿毒性，其剂量为人暴露量的≥8倍（基于最高推荐剂量的AUC）（见数据）。应告知孕妇对胎儿的潜在风险。

在美国普通人群中，临床确诊怀孕后出现重大出生缺陷和流产的背景风险估计分别为 2% 至 4% 和 15% 至 20%。

数据

动物数据

在一项胚胎-胎儿发育研究中，在器官形成期（妊娠第 6 至 17 天）通过口服管饲法给怀孕大鼠施用剂量为 10、25 和 75 mg/kg/天的沃拉西地尼。在母体毒性剂量为 75 mg/kg/天（根据最高推荐剂量的 AUC，约为人体暴露量的 170 倍）时，大鼠出现了胚胎-胎儿毒性（早期吸收发生率较高，以及肾脏和睾丸内脏畸形）。在剂量为 25 mg/kg（根据最高推荐剂量的 AUC，约为人体暴露量的 97 倍）时，大鼠出现了心脏畸形。在没有母体毒性的情况下，在 10 和 25 mg/kg/天剂量下以及在 75 mg/kg/天剂量下观察到与剂量相关的骨骼和短肋骨骨化延迟，并伴有胎儿体重下降。根据最高推荐剂量的AUC，10 mg/kg/天的剂量是人体暴露量的≥45倍。

在一项胚胎-胎儿发育研究中，在器官形成期（妊娠第 6 至 19 天）给怀孕兔子口服 2、6 和 18 mg/kg/day 剂量的 vorasidenib 后，所有剂量下均导致母体毒性（基于最高推荐剂量下的 AUC，为人体暴露量的 1.5 倍以上），18 mg/kg/day 剂量下导致晚期吸收发生率更高，且 ≥6 mg/kg/day 剂量下（基于最高推荐剂量下的 AUC，为人体暴露量的 8 倍以上）导致胎儿体重下降和骨化延迟。

8.2 哺乳

风险摘要

目前尚无关于沃拉西地尼或其代谢物在人乳中的存在、其对母乳喂养婴儿或产奶量的影响的数据。由于VORANIGO可能会对母乳喂养的儿童产生不良反应，建议女性在接受VORANIGO治疗期间以及最后一次服药后 2 个月内不要母乳喂养。

8.3 具有生育能力的女性和男性

根据动物胚胎-胎儿毒性研究，VORANIGO给孕妇服用时会对胎儿造成伤害[见特定人群中的使用（8.1） ]。

妊娠测试

在开始使用VORANIGO之前，请验证具有生育能力的女性的怀孕状况 [见特定人群中的使用（8.1） ]。

避孕

女性

建议有生育能力的女性在接受VORANIGO治疗期间以及最后一次服药后 3 个月内使用有效的非激素避孕药。VORANIGO可使某些激素避孕药失效[见药物相互作用 (7.2) ]。

男性

建议有生育能力的女性伴侣的男性患者在使用VORANIGO治疗期间以及最后一次服药后 3 个月内采取有效的避孕措施。

不孕不育

根据动物实验结果，VORANIGO可能会损害具有生殖潜力的雌性和雄性的生育能力。对大鼠而言，对雌性和雄性生育能力的影响是不可逆的[见非临床毒理学 (13.1) ]。

8.4 儿科用途

VORANIGO在治疗 2 级 IDH1 或 IDH2 突变型星形细胞瘤或少突胶质细胞瘤方面，已在 12 岁及以上的儿科患者中建立了安全性和有效性。VORANIGO 在该年龄组中用于此适应症的证据来自对成人和儿科患者进行的充分且控制良好的VORANIGO研究，另外的群体药代动力学数据表明年龄对沃拉西地尼的药代动力学没有临床意义的影响。此外，IDH1 或 IDH2 突变型星形细胞瘤或少突胶质细胞瘤在成人和儿科患者中的病程足够相似，可以将成人的药代动力学数据外推到儿科患者[见不良反应（6.1）、临床药理学（12.3）和临床研究（14） ]。

预计 12 岁及以上儿科患者中 Vorasidenib 的暴露量在成人推荐剂量下观察到的暴露量范围内[见临床药理学(12.3) ]。

VORANIGO对于任何适应症对于 12 岁以下儿科患者而言的安全性和有效性尚未得到证实。

8.5 老年人使用

在 INDIGO 试验中，167 名随机接受VORANIGO 40 毫克每日一次治疗的患者中，1.2%（2 名患者）年龄在65 岁及以上。VORANIGO 的临床研究未纳入足够数量的 ≥65 岁患者，因此无法确定他们的反应是否与年轻受试者不同。

8.6 肾功能损害

对于肌酐清除率（ CLcr）>40 mL/min的患者，不建议调整剂量。

尚未研究CL cr ≤40 mL/min 或需要透析的肾功能不全患者中 Vorasidenib 的药代动力学和安全性[见临床药理学 (12.3) ] 。对于 CL cr ≤40 mL/min 或需要透析的患者，应监测不良反应是否增加，并根据建议调整不良反应的剂量[见剂量和给药方法 (2.4)，临床药理学 (12.3) ]。

8.7 肝功能损害

对于轻度或中度（Child-Pugh A 或 B 类）肝功能不全患者，不建议调整剂量[见临床药理学（12.3） ] 。

尚未研究 Vorasidenib 在重度肝功能不全（Child-Pugh C 类）患者中的药代动力学和安全性。对于重度肝功能不全患者，应监测不良反应是否增加，并根据建议调整不良反应的剂量[见用法用量 (2.4)，临床药理学 (12.3) ]。

11 描述

VORANIGO片剂含有沃拉西地尼，一种异柠檬酸脱氢酶-1 (IDH1) 和异柠檬酸脱氢酶-2 (IDH2) 抑制剂。沃拉西地尼以半柠檬酸半水合物共晶体的形式存在。共晶体的化学名称为 6-(6-氯吡啶-2-基)-N 2 , N 4 -双[(2 R )-1,1,1-三氟丙烷-2-基]-1,3,5-三嗪-2,4-二胺，2-羟基丙烷-1,2,3-三羧酸，水合物 (2:1:1)。它具有以下化学结构：

分子式为 C 14 H 13 ClF 6 N 6 • ½ C 6 H 8 O 7• ½ H 2 O，分子量为 519.8 g/mol。Vorasidenib 半柠檬酸半水合物为白色至灰白色固体，在 pH 值 1.2 至 6.8 之间的水溶液中几乎不溶。

VORANIGO有 10 毫克和 40 毫克两种口服薄膜包衣片剂。强度反映了每片药片中活性成分沃拉西地尼的含量。每片药片芯含有以下非活性成分：交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁、微晶纤维素、硅化微晶纤维素和十二烷基硫酸钠。片剂包衣包括羟丙甲纤维素、乳糖一水合物、聚乙二醇和二氧化钛。每片药片都印有黑色墨水，其中含有黑色氧化铁、羟丙甲纤维素和丙二醇。

12 临床药理学

12.1 作用机制

Vorasidenib 是一种靶向异柠檬酸脱氢酶 1 和 2（IDH1 和 IDH2）酶的小分子抑制剂。在体外，vorasidenib 抑制了 IDH1 野生型和突变变体，包括 R132H 和 IDH2 野生型和突变变体。在表达 IDH1 或 IDH2 突变蛋白的细胞和体内肿瘤模型中，vorasidenib 降低了 2-羟基戊二酸 (2-HG) 的产生并部分恢复了细胞分化。

12.2 药效学

暴露-反应关系

Vorasidenib 可降低 IDH1 或 IDH2 突变胶质瘤患者的 2-HG 肿瘤浓度。与未治疗组患者的肿瘤相比，在接受 Vorasidenib 治疗且暴露量为最高推荐剂量暴露量的 0.3 至 0.8 倍的患者中，肿瘤 2-HG 的后验中位百分比减少量（95% 可信区间）为 64%（22%，88%）至 93%（76%，98%）。

沃拉西地尼的安全性和有效性的暴露-反应关系和药效动力学反应的时间过程尚未完全确定。

心脏电生理学

当在餐前 1 小时服用推荐剂量的VORANIGO时，QTc 间隔平均增加 >20 毫秒的可能性不大。没有足够的信息来描述较高 Vorasidenib 浓度下VORANIGO对 QTc 的影响，例如与餐时服用或与中度 CYP1A2 抑制剂共同服用时[见临床药理学 (12.3) ]。

12.3 药代动力学

Vorasidenib每日一次单剂量和多剂量给药后，其最大血浆浓度 (C max ) 和 AUC 在 10 至 200 mg 剂量范围内（最高批准推荐剂量暴露量的 0.2 至 4 倍）大致成比例增加。在最高批准推荐剂量下，稳态平均值 (CV%) C max为 133 ng/mL (73%)，AUC 为 1,988 h•ng/mL (95%)。每日一次给药后 28 天内达到稳态，AUC 的平均累积比为 4.4。

吸收

稳态下达到最大血浆浓度的中位（最小、最大）时间（tmax ）为 2 小时（0.5 至 4 小时）。

Vorasidenib 的平均绝对生物利用度为 34%。

食物效应

与空腹条件相比，高脂肪和高热量（总共 800-1,000 卡路里，其中 500-600 卡路里来自脂肪）餐使 Vorasidenib C max增加3.1 倍，AUC 增加 1.4 倍。

与空腹条件相比，低脂肪和低热量（总共 400-500 卡路里，其中 100-125 来自脂肪）餐使 Vorasidenib C max增加2.3 倍，AUC 增加 1.4 倍。

分配

Vorasidenib 稳态时分布容积平均值（CV%）为 3,930 L（40%）。

人血浆中的蛋白质结合率为 97%，与体外沃拉地尼浓度无关。

脑肿瘤与血浆浓度比为1.6。

消除

平均（CV%）稳态终末半衰期为 10 天（57%），口服清除率为 14 L/h（56%）。

代谢

Vorasidenib 主要由 CYP1A2 代谢，CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6 和 CYP3A 的贡献较小。非 CYP 途径可能占其代谢的 30%。

排泄

单次口服放射性标记剂量的沃拉西地尼后，85% 的剂量在粪便中被回收（56% 无变化），4.5% 在尿液中被回收。

特定人群

未观察到年龄（16 至 75 岁）、性别、种族（白种人、黑人或非裔美国人、亚洲人、美洲印第安人/阿拉斯加原住民、夏威夷原住民或其他太平洋岛民）、民族（西班牙裔和非西班牙裔）、体重（43.5 至 168 公斤）、轻度或中度肝功能不全（Child-Pugh A 或 B 级）或 CL cr >40 mL/min（如 Cockcroft-Gault）对 Vorasidenib 药代动力学有临床显著影响。尚未对重度肝功能不全（Child-Pugh C 级）患者、CL cr ≤40 mL/min 患者或需要透析的肾功能不全患者研究 Vorasidenib 的药代动力学。

儿科患者

预计沃拉西地尼在≥12岁儿科患者中的暴露量将与在批准的推荐剂量下的成人暴露量在范围内。

药物相互作用研究

临床研究和模型指导方法

其他药物对 Vorasidenib 的影响

强效和中效 CYP1A2 抑制剂：与环丙沙星（中效 CYP1A2 抑制剂）同时使用会使沃拉地尼血浆 C max增加1.3 倍，AUC 增加 2.5 倍。

预计与氟伏沙明（强效 CYP1A2 抑制剂）同时使用将使沃拉地尼的 C max和 AUC 增加≥5 倍。

中度 CYP1A2 诱导剂：预计与苯妥英或利福平（中度 CYP1A2 诱导剂）同时使用会导致 vorasidenib 稳态 C max降低30% 和 AUC 降低 40%。

胃酸减退剂：与奥美拉唑（一种胃酸减退剂）同时使用后，沃拉西地尼的药代动力学没有出现临床显著差异。

Vorasidenib 对其他药物的影响

CYP3A 底物：预计同时使用多剂量的 Vorasidenib 与 CYP3A 底物会降低这些底物的浓度。

UGT1A4 底物：在拉莫三嗪与多剂量沃拉西地尼联合给药后，未观察到拉莫三嗪药代动力学的临床显著差异。

P-gp 和 BCRP 底物：预计与沃拉西地尼同时使用时，地高辛（P-gp 底物）或瑞舒伐他汀（BCRP 底物）的药代动力学没有临床显著差异。

体外研究

Vorasidenib 是 CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19 和 CYP3A 和 UGT1A4 的诱导剂。

Vorasidenib 不是 P-gp、BCRP 或 OATP1B1 和 OATP1B3 的底物。

Vorasidenib 是 BCRP 的抑制剂。Vorasidenib 不抑制 P-gp 和 OATP1B1。

13 非临床毒理学

13.1 致癌作用、致突变作用、生育能力受损

尚未对沃拉西地尼进行致癌性研究。沃拉西地尼及其主要循环代谢物 AGI-69460 在体外细菌回复突变 (Ames) 试验中未发现致突变性。沃拉西地尼在体外人类淋巴细胞微核试验或体内大鼠骨髓微核试验中未发现致染色体断裂性。

尚未对沃拉西地尼进行动物生育力研究。在对大鼠口服沃拉西地尼进行的长达 13 周的重复剂量毒性研究中，雌性生殖器官的不良反应包括萎缩、黄体减少/缺失、闭锁卵泡增加和卵巢间质细胞空泡化、子宫萎缩、肥大和化生、宫颈增生、阴道萎缩、增生和粘液化以及发情周期变化（剂量≥3 mg/kg/天，基于最高推荐剂量下人体 AUC 的暴露量≥12 倍）。雄性大鼠生殖器官的不良反应包括睾丸管状变性和萎缩、曲细精管变性、附睾细胞碎片、前列腺上皮萎缩和炎症，剂量≥3 mg/kg/day（基于最高推荐剂量下人体AUC的暴露量的≥12倍）时，精囊会出现萎缩。雄性大鼠的发现是不可逆的。在对猴子进行的4周重复剂量毒性研究中，口服vorasidenib会导致雄性和雌性生殖器官出现不良反应，包括剂量≥10 mg/kg/day（基于最高推荐剂量下人体AUC的暴露量的约17倍）时雄性睾丸纤维化发育不全，剂量≥10 mg/kg/day（基于最高推荐剂量下人体AUC的暴露量的约22倍）时雌性子宫重量下降。雄性和雌性猴子的发现是可逆的。雄性大鼠的发现不可逆。在对猴子进行的 4 周重复给药毒性研究中，口服沃拉西地尼导致雄性和雌性生殖器官出现不良反应，包括雄性睾丸纤维化发育不全（剂量≥10 mg/kg/天）（约为人类最高推荐剂量下 AUC 暴露量的 17 倍）和雌性子宫重量减轻（剂量≥10 mg/kg/天）（约为人类最高推荐剂量下 AUC 暴露量的 22 倍）。雄性和雌性猴子的发现可逆。雄性大鼠的发现不可逆。在对猴子进行的 4 周重复给药毒性研究中，口服沃拉西地尼导致雄性和雌性生殖器官出现不良反应，包括雄性睾丸纤维化发育不全（剂量≥10 mg/kg/天）（约为人类最高推荐剂量下 AUC 暴露量的 17 倍）和雌性子宫重量减轻（剂量≥10 mg/kg/天）（约为人类最高推荐剂量下 AUC 暴露量的 22 倍）。雄性和雌性猴子的发现可逆。口服沃拉西地尼会导致雄性和雌性生殖器官出现不良反应，包括雄性睾丸纤维化发育不全（剂量≥10 mg/kg/天，约为人类最高推荐剂量下 AUC 暴露量的 17 倍）和雌性子宫重量减轻（剂量≥10 mg/kg/天，约为人类最高推荐剂量下 AUC 暴露量的 22 倍）。雄性和雌性猴子的发现是可逆的。口服沃拉西地尼会导致雄性和雌性生殖器官出现不良反应，包括雄性睾丸纤维化发育不全（剂量≥10 mg/kg/天，约为人类最高推荐剂量 AUC 暴露量的 17 倍）和雌性子宫重量减轻（剂量≥10 mg/kg/天，约为人类最高推荐剂量 AUC 暴露量的 22 倍）。雄性和雌性猴子的发现是可逆的。

13.2 动物毒理学和药理学

在重复剂量毒性研究中，给大鼠口服 vorasidenib 28 天，剂量 >3 mg/kg/day（根据最高推荐剂量的 AUC，为人体暴露量的 12 倍以上）时，出现中耳和耳咽管上皮内层可逆性中性粒细胞浸润的耳毒性发现。28 天耳毒性研究中的其他发现包括剂量 >30 mg/kg/day 时鼓室水肿。此外，给猴子口服 vorasidenib 13 周，剂量为 20 mg/kg/day（根据最高推荐剂量的 AUC，为人体暴露量的 105 倍以上）时，出现扩张型心肌病和继发性充血性心力衰竭。在对大鼠和猴子进行的重复剂量毒理学研究中，当剂量≥13 倍于患者最高推荐剂量的 AUC 时，骨骼肌是目标器官。研究结果包括后肢肌肉张力下降、步态异常、后肢使用受限、体态低下，与大鼠肌肉体积小且萎缩有关，与猴子肌肉坏死和单核/混合细胞浸润有关。

14 临床研究

INDIGO 试验（研究 AG881-C-004）评估了VORANIGO的疗效，这是一项随机、多中心、双盲、安慰剂对照研究，共纳入 331 名患者（NCT04164901）。符合条件的患者必须患有 IDH1 或 IDH2 突变型 2 级星形细胞瘤或少突胶质细胞瘤，且之前接受过手术，包括活检、次全切除术或全切除术。患者必须患有可测量、无增强疾病；中心确认的微小、非结节、无可测量增强的患者符合条件。接受过抗癌治疗（包括化疗或放疗）的患者被排除在外。患者随机接受VORANIGO每日口服 40 毫克一次或每日口服安慰剂一次，直至病情进展或出现不可接受的毒性。IDH1 或 IDH2 突变状态由 Life Technologies Corporation Oncomine Dx Target Test 前瞻性确定。

随机分组按局部 1p19q 状态（共同缺失或非共同缺失）和基线肿瘤大小（直径 ≥2 cm 或 <2 cm）进行分层。随机接受安慰剂治疗的患者在记录放射学疾病进展后可交叉接受VORANIGO治疗。每 12 周进行一次肿瘤评估。

共有 331 名患者被随机分配，168 名患者接受VORANIGO治疗，163 名患者接受安慰剂治疗。患者中位年龄为 40 岁（范围：16 至 71 岁）；57% 为男性；78% 为白人，4% 为亚裔，1% 为黑人或非裔美国人，16% 的种族未报告；78% 不是西班牙裔或拉丁裔；52% 为少突胶质细胞瘤，48% 为星形细胞瘤；79% 的患者曾接受过一次手术，21% 的患者曾接受过 ≥2 次手术。在VORANIGO组中，14% 的患者进行了活检，48% 的患者进行了次全切除术，51% 的患者进行了全切除术。大多数 IDH1 突变由 R132H (87%) 组成。报告的其他等位基因如下：R132C（5%）、R132G（3%）、R132L（1%）和 R132S（1%）。IDH2 突变包括 R172K（2%）和 R172G（1%）。

主要疗效结果是无进展生存期 (PFS)，由盲法独立审查委员会 (BIRC) 根据改良的低级别胶质瘤神经肿瘤学反应评估 (RANO-LGG) 标准进行评估。

疗效结果总结于表7和图1中。

主要疗效分析由前瞻性定义的关键次要结果指标——下次干预时间（定义为从随机分组到开始第一次后续抗癌治疗或因任何原因死亡的时间）支持。VORANIGO 组患者的下次干预时间中位数未达到，安慰剂组患者的下次干预时间中位数为17.8个月（HR=0.26；95% CI：[0.15, 0.43]，p <0.0001）。

16 如何供应/储存和处理

如何供应

VORANIGO® （ vorasidenib）片剂有两种强度：

10 毫克片剂：白色至灰白色圆形薄膜包衣片剂，一面用黑色墨水印有“10”，另一面则空白。

• 每盒含一瓶 30 粒 10 毫克片剂，配有干燥剂罐和儿童防护盖（NDC 72694-879-10）

40 毫克片剂：白色至灰白色，长方形薄膜包衣片，一面用黑色墨水印有“40”，另一面则空白。

• 每盒含一瓶 30 粒 40 毫克片剂，配有干燥剂罐和儿童防护盖（NDC 72694-728-40）

贮存

储存温度为 20°C 至 25°C（68°F 至 77°F）；允许温度变化范围为 15°C 至 30°C（59°F 至 86°F）[参见 USP 控制室温]。

17 患者咨询信息

建议患者阅读 FDA 批准的患者标签（患者信息）。

肝毒性

告知患者肝毒性的风险，并及时向医疗保健提供者报告任何肝毒性的体征或症状[见警告和注意事项(5.1) ]。

胚胎-胎儿毒性

告知孕妇和育龄女性，本品可能对胎儿造成风险。建议育龄女性将已知或疑似怀孕的情况告知其医疗保健提供者[参见警告和注意事项 (5.2)和特定人群的使用 (8.1 , 8.3) ]。

建议有生育能力的女性在使用VORANIGO治疗期间及最后一次服药后 3 个月内使用有效的非激素避孕方法[见特定人群中的使用(8.3) ]，因为VORANIGO可能导致某些激素避孕药无效[见药物相互作用(7.2) ]。

建议有生育能力的女性伴侣的男性在使用VORANIGO治疗期间以及最后一次服药后 3 个月内使用有效的避孕措施[见特定人群中的使用(8.3) ]。

哺乳

建议女性在使用VORANIGO治疗期间以及最后一次服药后 2 个月内不要母乳喂养[见特定人群中的使用（8.2） ]。

不孕不育

告知具有生育能力的女性和男性，VORANIGO可能会损害生育能力[见特定人群中的使用（8.3）和非临床毒理学（13.1） ]。

药物相互作用

建议患者和护理人员告知其医疗保健提供者所有同时使用的药物，包括处方药、非处方药、维生素和草药产品[见药物相互作用(7) ]。

建议患者和护理人员告知他们的医疗保健提供者他们目前是否吸烟，因为这可能会影响VORANIGO 的效果[见药物相互作用 (7) ]。

服用VORANIGO 的说明

建议患者用一杯水将药片整个吞下，无论是否与食物一起，不要分割、压碎或咀嚼VORANIGO片剂[见剂量和给药方法（2.3） ]。

如果患者漏服药物的时间少于 6 小时，应指导患者立即服用漏服药物。如果患者漏服药物的时间超过 6 小时，应指导患者当天不服用该药物。建议患者在通常的时间服用下一剂药物[见用法用量 (2.3) ]。

如果患者呕吐一剂药物，应告知患者不要再服用另一剂药物。建议患者在通常的时间服用下一剂药物[见用法用量 (2.3) ]。

为 Servier Pharmaceuticals LLC（马萨诸塞州波士顿 02210）制造

施维雅和施维雅标志是施维雅实验室的商标。

VORANIGO®是 Servier Pharmaceuticals LLC 的注册商标，该公司是 Les Laboratoires Servier 的全资间接子公司。

Oncomine™ Dx Target Test 是 Life Sciences Corporation 的商标，该公司是 Thermo Fisher Scientific Inc. 的一部分。

© 2024 施维雅制药有限公司

主要展示面板 - 10 毫克片剂瓶装纸盒

NDC 72694-879-10

Voranigo® （

沃拉西地尼）

片剂

10毫克

将药片整个吞下。

不要分割、压碎或咀嚼药片。

1瓶含30片

仅限 Rx

主要展示面板 - 40 毫克片剂瓶装纸盒

NDC 72694-728-40

Voranigo® （

沃拉西地尼）

片剂

40毫克

将药片整个吞下。

不要分割、压碎或咀嚼药片。

1瓶含30片

仅限 Rx

【备注】以上内容仅供参考，不作为用药依据，详情请参照药品附带说明书。

本说明书来源于：美国FDA

https://nctr-crs.fda.gov/fdalabel/services/spl/set-ids/31405fee-55b7-4857-987e-2724ee76be84/spl-doc?hl=Voranigo

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②本说明书仅供参考，最新的说明书详见药品附带的说明书

【备注】以上内容仅供参考，不作为用药依据，详情请参照药品附带说明书。