温馨提醒：本说明书仅供参考，最新的说明书详见药品附带的说明书。

完整处方信息

1 适应症和用途

WAINUA适用于治疗成人遗传性转甲状腺素蛋白淀粉样变性的多发性神经病。

2 剂量和给药

2.1 推荐剂量

WAINUA的推荐剂量为每月一次皮下注射 45 毫克[见剂量和给药方法 (2.2) ]。

漏服剂量

漏服剂量后应尽快服用WAINUA 。从最近一次服药之日起，每月恢复一次服药。

2.2 给药说明

在开始使用之前，对患者和/或护理人员进行有关WAINUA的正确准备和管理的培训 [见使用说明]。

注射前 30 分钟将单剂量自动注射器从冰箱中取出，并使其升温至室温。请勿使用其他加热方法。

在使用前目视检查WAINUA是否有颗粒物和变色。溶液应呈无色至黄色。如果在使用前发现浑浊、颗粒物或变色，请勿使用。

将WAINUA皮下注射至腹部或大腿上部。如果由医疗保健提供者或护理人员进行注射，上臂后部也可用作注射部位。

3 剂型和规格

注射剂：45 mg/0.8 mL eplontersen，为透明、无色至黄色溶液，装于单剂量自动注射器中。

4 禁忌症

没有任何。

5 警告和注意事项

5.1 血清维生素 A 水平降低及建议补充

WAINUA治疗导致血清维生素 A 水平下降[见 不良反应(6.1)、特定人群中的使用(8.1)和 临床药理学(12.2) ]。

建议服用WAINUA的患者补充每日推荐量的维生素 A。在WAINUA治疗期间，不应使用高于每日推荐量的维生素 A 剂量来达到正常的血清维生素 A 水平，因为血清维生素 A 水平并不反映体内的维生素 A 总量。

如果患者出现提示维生素 A 缺乏的眼部症状（如夜盲症、眼干症），应转诊给眼科医生。

6 不良反应

以下具有临床意义的不良反应在说明书的其他章节中有更详细的讨论：

•血清维生素 A 水平降低和建议补充[见警告和注意事项 (5.1) ]

6.1 临床试验经验

由于临床试验是在千差万别的条件下进行的，WAINUA临床试验中观察到的不良反应发生率不能与其他药物临床试验中的发生率直接比较，也可能无法反映实践中观察到的发生率。

在研究 1 中[见临床研究 (14) ]，共有 144 名患有遗传性转甲状腺素介导性淀粉样变性 (hATTR 淀粉样变性) 引起的多发性神经病的患者被随机分配接受WAINUA治疗，并接受至少一剂WAINUA治疗。其中，141 名患者接受了至少 6 个月的治疗，107 名患者接受了至少 12 个月的治疗。平均治疗时间为 15 个月（范围：1.9 至 19.4 个月）。基线时患者年龄中位数为 52 岁，69% 的患者为男性。接受WAINUA治疗的患者中有 78%为白种人，15% 为亚洲人，4% 为黑人，2% 为其他种族，<1% 为多个种族。59% 的患者具有运甲状腺素蛋白基因中的 Val30Met 变体；其余患者具有 19 种其他变体中的一种。在基线时，80% 的患者处于疾病的第 1 期，20% 处于第 2 期，从多发性神经病诊断开始的平均持续时间为 47 个月。从多发性神经病症状开始的平均持续时间为 68 个月。

表 1 列出了研究 1 中至少 5% 接受WAINUA治疗的患者出现的不良反应。

接受WAINUA治疗的患者中，有 3 例（2%）出现了严重的房室（AV）心脏传导阻滞不良反应，其中包括 1 例完全性房室传导阻滞。

实验室检查

维生素A减少

在研究 1 中，患者被要求服用推荐的每日维生素 A 摄入量[见警告和注意事项 (5.1) ]。所有接受WAINUA治疗的患者在基线时维生素 A 水平正常，95% 的患者在研究期间出现维生素 A 水平低下。在某些情况下，维生素 A 水平下降被报告为不良反应。

8 特定人群的使用

8.1 怀孕

风险摘要

目前尚无关于孕妇使用WAINUA的数据，无法告知与药物相关的不良发育结果风险。WAINUA治疗会导致血清维生素 A 水平下降，建议服用WAINUA的患者补充维生素 A。维生素 A 对正常的胚胎胎儿发育至关重要；然而，维生素 A 过量与不良发育影响有关。在WAINUA给药导致母体血清 TTR 降低的情况下，补充维生素 A 对胎儿的影响尚不清楚[见临床药理学（12.2）和警告和注意事项（5.1） ]。

在交配前及整个器官形成期间给小鼠施用 eplontersen 或小鼠特异性替代品时，没有观察到不良发育影响[见动物数据]。

在美国普通人群中，临床确诊妊娠中发生重大出生缺陷和流产的背景风险估计分别为 2-4% 和 15-20%。上述人群发生重大出生缺陷和流产的背景风险尚不清楚。

数据

动物数据

在交配前和交配期间每周给雄性和雌性小鼠皮下注射 eplontersen（0、5、25 或 75 mg/kg）或小鼠特异性替代品（25 mg/kg），并在整个器官形成期间每隔一天对雌性小鼠继续注射，不会对胚胎胎儿发育产生不利影响。

8.2 哺乳

风险摘要

目前尚无关于 eplontersen 是否会进入人乳、对母乳喂养婴儿的影响或对产奶量的影响的信息。应考虑母乳喂养对发育和健康的益处，以及母亲对WAINUA的临床需求，以及WAINUA或潜在母体疾病对母乳喂养婴儿的任何潜在不利影响。

8.4 儿科用途

对于儿科患者的安全性和有效性尚未确定。

8.5 老年人使用

年龄≥65 岁的患者无需调整剂量[见临床药理学 (12.3) ]。在研究 1 中[见临床研究 (14) ]，44 名 (31%) 患者年龄为 65 至 74 岁，8 名 (5.6%) 患者年龄≥75 岁。这些患者与年轻成年患者之间在安全性或有效性方面没有观察到总体差异，但不能排除某些老年人的敏感性更高。

8.6 肾功能损害

在轻度至中度肾功能不全患者中无需调整剂量(估计肾小球滤过率[eGFR]≥30至<90 mL/min/1.73 m 2 ) [见临床药理学(12.3) ]。

尚未对患有严重肾功能不全或终末期肾病的患者进行WAINUA的研究。

8.7 肝功能损害

在轻度肝功能不全（总胆红素≤1 x ULN和AST>1 x ULN，或总胆红素>1.0至1.5 x ULN和任何AST）患者中不需要调整剂量[见临床药理学（12.3） ]。

尚未对中度或重度肝功能不全患者进行WAINUA的研究。

11 描述

Eplontersen 是一种转甲状腺素蛋白导向的反义寡核苷酸 (ASO)，它与含有三个 N-乙酰半乳糖胺 (GalNAc) 残基的配体共价连接，从而能够将 ASO 递送至肝细胞。

WAINUA含有 eplontersen 钠作为活性成分。Eplontersen 钠是一种白色至黄色固体，可溶于水和磷酸盐缓冲液。Eplontersen 钠的分子式为 C 296 H 417 N 77 O 156 P 20 S 13 Na 20分子量为9046.1道尔顿。eplontersen钠的化学名称是DNA， d([2′-O-(2-甲氧基乙基)]m5rU-sp-[2′-O-(2-甲氧基乙基)]m5rC-[2′-O-(2-甲氧基乙基)]m5rU-[2′-O-(2-甲氧基乙基)]m5rU-[2′-O-(2-甲氧基乙基)]rG-G-sp-T-sp-T-sp-A-sp-m5C-sp-A-sp-T-sp-G-sp-A-sp-A-sp-[2′-O-(2-甲氧基乙基)]rA-[2′-O-(2-甲氧基乙基)]m5rU-[2′-O-(2-甲氧基乙基)]m5rC-sp-[2′-O-(2-甲氧基乙基)]m5rC-sp-[2′-O-(2-甲氧基乙基)]m5rC), 5′-[26-[[2-(乙酰氨基)-2-脱氧-β-D-半乳吡喃糖基]氧基]-14,14-双[[3-[[6-[[2-(乙酰氨基)-2-脱氧-β-D-半乳吡喃糖基]氧基]己基]氨基]-3-氧代丙氧基]甲基]-8,12,19-三氧代-16-氧杂-7,13,20-三氮杂二十六烷-1-基磷酸氢酯]钠盐（1:20）。

依普隆特森钠的结构如下：

WAINUA是一种无菌、无防腐剂的皮下注射水溶液。每个单剂量自动注射器含有 0.8 mL 溶液中的 45 mg eplontersen（相当于 47 mg eplontersen 钠）。该溶液还含有无水磷酸氢二钠（用于调节 pH 值）；二水磷酸二氢钠（用于调节 pH 值）；氯化钠（用于调节张力）；注射用水；可能包括盐酸和/或氢氧化钠，用于将 pH 值调节至 6.9 – 7.9 之间。每剂WAINUA注射液含有 5 mg 钠和 5 mg 磷。

12 临床药理学

12.1 作用机制

Eplontersen 是一种反义寡核苷酸-GalNAc 结合物​​，通过与 TTR mRNA 结合导致突变型和野生型 TTR mRNA 降解，从而导致血清 TTR 蛋白和组织中 TTR 蛋白沉积减少。

12.2 药效学

在研究 1 中[参见临床研究 (14) ]，在对 hATTR 淀粉样变性患者每 4 周给予推荐剂量的WAINUA后，首次评估时观察到血清 TTR 水平下降，第 35 周的（最小二乘）平均血清 TTR 较基线降低 81%。在包括 Val30Met 变异状态、体重、性别、年龄或种族在内的亚组中也观察到了类似的 TTR 降低。

到第 37 周时，Eplontersen 还使平均稳态血清维生素 A 降低了 71% [见警告和注意事项 (5.1)]。

心脏电生理学

在WAINUA最大推荐剂量的 2.7 倍剂量下，未观察到临床显著的 QTc 间期延长。

12.3 药代动力学

在健康受试者中单剂量和多剂量（每 4 周一次）皮下给药以及在 hATTR 淀粉样变性患者中多剂量（每 4 周一次）皮下给药后，评估了WAINUA的药代动力学 (PK) 特性。

在健康志愿者中，单次皮下注射 45 至 120 mg（即推荐剂量的 1 至 2.7 倍） Eplontersen 后，C max和 AUC 出现略高于剂量比例的增加。

在 hATTR 淀粉样变性患者中，每月服用 45 mg 后，稳态最大浓度 (C max ) 和曲线下面积 (AUC τ ) 的群体估计值 (平均值 ± SD) 分别为 283 ± 152 ng/mL 和 2190 ± 689 ng/mL。重复给​​药 (每 4 周一次) 时未观察到eplontersen C max和 AUC 的积累。

吸收

根据人群估计，皮下注射后，eplontersen 被吸收，达到最大血浆浓度的时间约为 2 小时。

分配

Eplontersen 预计在皮下给药后主要分布到肝脏和肾脏皮质。Eplontersen在体外与人血浆蛋白结合 (>98%) 。表观中心分布容积的群体估计值为 12 L，表观外周分布容积为 11,100 L。

消除

终末消除半衰期约为3周。

代谢

Eplontersen 在肝脏内被核酸内切酶和核酸外切酶代谢为大小不一的短寡核苷酸片段。

排泄

24 小时内尿液中排出的未改变 ASO 的平均比例不到给药剂量的 1%。

特定人群

群体药代动力学和药效学分析表明，无论年龄、体重、性别、种族、Val30Met 变异状态、轻度和中度肾功能不全（eGFR ≥30 至 <90 mL/min）或轻度肝功能不全（总胆红素 ≤1 x ULN 和 AST >1 x ULN，或总胆红素 >1.0 至 1.5 x ULN 和任何 AST），eplontersen 的药代动力学或药效学均无临床意义的差异。尚未对重度肾功能不全、终末期肾病患者、中度至重度肝功能不全患者或既往接受过肝移植的患者进行 Eplontersen 药代动力学或药效学研究。

药物相互作用研究

尚未对 eplontersen 进行临床药物相互作用研究。体外研究表明，eplontersen 不是转运蛋白的底物或抑制剂，不会与高血浆蛋白结合药物发生相互作用，也不是细胞色素 P450 (CYP) 酶的抑制剂或诱导剂。包括 eplontersen 在内的寡核苷酸治疗剂通常不是 CYP 酶的底物。因此，预计 eplontersen 不会引起或受到通过药物转运蛋白、血浆蛋白结合或 CYP 酶介导的药物相互作用的影响。

12.6 免疫原性

观察到的抗药抗体 (ADA) 发生率高度依赖于检测的灵敏度和特异性。检测方法的差异使得无法对下文所述研究中的 ADA 发生率与其他研究（包括 eplontersen 研究）中的抗药抗体发生率进行有意义的比较。

在研究 1 中，治疗持续时间长达 85 周（平均治疗持续时间为 445 天（63.2 周），范围：57 至 582 天），144 名患者中有 53 名（37%）在接受WAINUA治疗期间出现了治疗引起的 ADA。ADA的存在并不影响 eplontersen 的血浆 C max或 AUC，但会增加 C谷值。虽然未发现抗药抗体的产生会影响这些患者中WAINUA的药代动力学、药效学、安全性或有效性，但现有数据太有限，无法得出明确结论。

13 非临床毒理学

13.1 致癌作用、致突变作用、生育能力受损

致癌作用

尚未对 eplontersen 进行致癌性研究。

诱变

Eplontersen 在体外（细菌回复突变、中国仓鼠肺细胞染色体畸变）和体内（小鼠骨髓微核）试验中均未发现遗传毒性。

生育能力受损

在交配前和交配期间每周给雄性和雌性小鼠皮下注射 eplontersen（0、5、25 或 75 mg/kg）或小鼠特异性替代品（25 mg/kg），并在整个器官形成期间持续给雌性小鼠注射，不会对生育力产生不利影响。

14 临床研究

一项随机、开放标签、多中心临床试验证实了WAINUA的疗效，该试验针对的是 hATTR 淀粉样变性引起的多发性神经病的成人患者（研究 1；NCT04136184）。患者按 6:1 的比例随机接受皮下注射，每 4 周一次 45 毫克WAINUA（N=144）或每周一次 284 毫克 inotersen（N=24）。97% 的WAINUA治疗患者和 83% 的 inotersen 治疗患者完成了至少 35 周的指定治疗。

疗效评估基于对研究 1 的WAINUA组与另一项研究 (NCT01737398) 中的外部安慰剂组 (N=60) 的比较，该研究由一组患有 hATTR 淀粉样变性引起的多发性神经病的成年患者组成。

疗效终点是改良神经病变损伤量表+7 (mNIS+7) 综合评分从基线到第 35 周的变化，以及诺福克生活质量-糖尿病神经病变 (QoL-DN) 总分从基线到第 35 周的变化。

mNIS+7 是神经病变的客观评估，包括神经病变损伤评分 (NIS) 和改良 +7 综合评分。在试验中使用的 mNIS+7 版本中，NIS 客观地测量脑神经功能、肌肉强度、反射和感觉的缺陷，而改良 +7 则评估深呼吸时的心率反应、定量感觉测试（触压和热痛）和外周神经电生理学。试验中使用的 mNIS+7 评分的验证版本范围为 -22.3 至 346.3 分，分数越高代表疾病越严重。

通过诺福克生活质量-糖尿病性神经病变 (QoL-DN) 总分从基线到第 35 周的变化来评估对 mNIS+7 影响的临床意义。诺福克 QoL-DN 量表是一种患者报告的评估，用于评估以下领域的神经病变主观体验：身体机能/大纤维神经病变、日常生活活动、症状、小纤维神经病变和自主神经病变。试验中使用的诺福克 QoL-DN 版本范围为 -4 至 136 分，分数越高表示损伤越严重。

与外部安慰剂对照（p<0.001）相比，使用WAINUA治疗在第 35 周时使 mNIS+7 和 Norfolk QoL-DN 总分显著改善（表 2、图 1 和图 3）。图 2 和图 4 分别显示了从基线到第 35 周，mNIS+7 和 Norfolk QoL-DN 分数变化的分布（按每个类别的患者百分比计算）。

16 如何供应/储存和处理

16.1 如何供应

WAINUA注射液是一种无菌、无防腐剂、透明、无色至黄色溶液，装在单剂量自动注射器中。每个WAINUA自动注射器可注入 0.8 毫升含有 45 毫克 eplontersen 的溶液。

WAINUA以纸盒形式提供，每盒内含一支 45 毫克单剂量自动注射器。

NDC 是：0310-9400-01。

16.2 储存和处理

存放在原包装盒内，避光，在 2°C 至 8°C (36°F 至 46°F) 的温度下冷藏保存。

如果需要，WAINUA可在原包装盒中室温（最高 30°C [86°F]）保存最多 6 周。如果在室温下保存 6 周内未使用，请丢弃WAINUA。

请勿冷冻。请勿暴露于高温。

17 患者咨询信息

建议患者阅读 FDA 批准的患者标签（患者信息和使用说明）。

建议补充维生素 A

告知患者WAINUA治疗会导致血清中维生素 A 水平下降。指导患者按推荐剂量服用维生素 A 每日摄入量。建议患者如果出现提示维生素 A 缺乏的眼部症状（例如夜盲症、干眼症），应联系医疗保健提供者，并转诊给眼科医生（见警告和注意事项 (5.1)）。

怀孕

告知患者，如果她们在服用WAINUA期间怀孕或计划怀孕，应告知其医疗保健提供者。告知患者 WAINUA 治疗对胎儿的潜在风险，包括WAINUA治疗会导致血清维生素 A 水平下降[见特殊人群使用 (8.1) ]。

分销商：AstraZeneca Pharmaceuticals LP，特拉华州威尔明顿 19850

©阿斯利康 2023

【备注】以上内容仅供参考，不作为用药依据，详情请参照药品附带说明书。

本说明书来源于：美国FDA

https://nctr-crs.fda.gov/fdalabel/services/spl/set-ids/d7dcb847-71dd-4fff-82d0-d43a465fc096/spl-doc?hl=Wainua

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②本说明书仅供参考，最新的说明书详见药品附带的说明书

【备注】以上内容仅供参考，不作为用药依据，详情请参照药品附带说明书。